ピルビン酸脱水素酵素リポアミドキナーゼアイソザイム1

PDK1
利用可能な構造
電子データ	オルソログ検索: PDBe RCSB
PDB IDコードのリスト
	2Q8F、2Q8G、2Q8H
識別子
エイリアス	PDK1、entrez:5163、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ1
外部ID	オミム：602524; MGI : 1926119;ホモロジーン: 134437;ジーンカード：PDK1; OMA :PDK1 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト）
クロ。	染色体2（ヒト）
終わり	172,608,669 bp
遺伝子の位置（マウス）
クロ。	染色体2（マウス）
終わり	71,734,202 bp
RNA発現パターン
	トップの表現
	二次卵母細胞; ; ヒップの皮膚; ; 右心室; ; 太ももの皮; ; 軟骨組織; ; 結腸上皮; ; 小腸粘膜; ; 扁桃腺; ; 内皮細胞; ; S状結腸粘膜;
	トップの表現
	虹彩; ; 耳板; ; 球形嚢; ; アトリウム; ; 房室接合部; ; 房室弁; ; 毛様体; ; パネートセル; ; 回腸上皮; ; 耳小胞;
	参照表現データの詳細
	参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー
分子機能	トランスフェラーゼ活性; ヌクレオチド結合; タンパク質キナーゼ活性; キナーゼ活性; タンパク質結合; ATP結合; ピルビン酸脱水素酵素（アセチル基転移）キナーゼ活性;
細胞成分	ミトコンドリアピルビン酸脱水素酵素複合体; ミトコンドリアマトリックス; 核; 核小体; ミトコンドリア;
生物学的プロセス	酸化ストレスに対する内因性アポトーシスシグナル伝達経路; リン酸化; 低酸素誘導因子-1αシグナル伝達経路; ピルビン酸からのアセチルCoA生合成過程の調節; グルコース代謝プロセスの調節; グルコース代謝プロセス; 細胞集団の増殖; タンパク質リン酸化; 炭水化物の代謝過程;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	5163
	228026
	ENSG00000152256
	ENSMUSG00000006494
	Q15118
	翻訳:
	NM_001278549 ; NM_002610
	NM_172665 ; NM_001360002
	NP_001265478 ; NP_002601
	NP_766253 ; NP_001346931
	ウィキデータ
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ミトコンドリアのピルビン酸脱水素酵素リポアミドキナーゼアイソザイム1は、ヒトではPDK1遺伝子によってコードされる酵素です。^[5]^{[6]これは、}ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ（PDK）のアイソザイムをコードします。

ピルビン酸脱水素酵素（PDH）は、ピルビン酸の酸化的脱炭酸を触媒するミトコンドリア多酵素複合体の一部であり、哺乳類における炭水化物燃料の恒常性の調節を担う主要な酵素の1つです。酵素活性は、リン酸化/脱リン酸化サイクルによって制御されています。特定のピルビン酸脱水素酵素キナーゼ（PDK）によるPDHのリン酸化は不活性化をもたらします。^[6]

構造

PDK4遺伝子によってコードされる成熟タンパク質は、その配列中に407個のアミノ酸を含む。活性タンパク質を形成するために、2つのポリペプチド鎖が集まって開いた構造を形成する。^{[6] PDK1の}触媒ドメインは細胞内に別々に存在し、PDK1基質の調節に重要である可能性がある。結晶構造研究は、PIFポケットも触媒ドメインに位置していることを示唆している。^[7]

関数

ピルビン酸脱水素酵素（PDH）複合体は、一般的な代謝において中心的な役割を果たすため、厳密に制御されなければならない。複合体内のE1成分には、リン酸化部位となる3つのセリン残基があり、このリン酸化により複合体は不活性化される。ヒトでは、これらの3つの部位をリン酸化することが示されているピルビン酸脱水素酵素キナーゼの4つのアイソザイム、PDK1、 PDK2、PDK3、およびPDK4が存在する。PDK1は、3番目のセリン部位をリン酸化できる唯一の酵素である。チアミンピロホスファターゼ（TPP）補酵素が結合すると、4つのアイソザイムすべてによるリン酸化速度が大幅に影響を受け、具体的には、PDK1による部位2および3へのリン酸基の取り込みが大幅に減少する。^[8]

規制

ピルビン酸脱水素酵素ファミリーは、中枢代謝経路の重要なステップの主要な調節因子として、無数の因子によって厳密に制御されています。PDK 活性は、n-3 脂肪酸を多く含む食事を摂取する人では低下することが示されていますが、PDH 活性は影響を受けませんでした。^[9]さらに、PDK1 は AZD7545 とジクロロ酢酸(DCA) によって阻害されます。そのメカニズムは、AZD7545 のトリフルオロメチルプロパンアミド末端が PDK1 のリポイル結合ポケットに突き出ていることであることが判明しました。ジクロロ酢酸は、PDK1 のN 末端ドメインのヘリックス束の近くにありました。結合した DCA は、PDK1 のヌクレオチド結合ポケットとリポイル結合ポケットの両方に伝達される局所的な構造変化を促進し、キナーゼ活性の不活性化につながります。^[10]

臨床的意義

PDK1 は、体全体のさまざまな臨床状態に関係しています。PDK1 は PDH 複合体を調節するため、膵臓の島内のベータ細胞を含む特定の細胞において重要な調節因子であることが証明されています。膵臓の主要機能であるグルコース刺激インスリン分泌 (GSIS) を最適化するには、PDH を脱リン酸化され活性な状態に保つために、PDK1 の活性を低く維持する必要があります。^{[11]また、PDK1 レベルを低く維持することは、}アルツハイマー病の発症に直接関連する代謝物であるアミロイドベータに対する耐性を高めるため、脳の特定の領域で有益であることが証明されています。^[12]

癌

この遺伝子の普遍的な役割は、癌を含むさまざまな疾患の病理に関与していると考えられます。PDK1 mRNAの発現は腫瘍の進行と有意に関連しており、実際、PDK1の存在は予後マーカーとして機能し、患者が達成できる成功のレベルを示します。具体的には、胃癌患者のバイオマーカーとして機能する可能性があります。協調して、阻害剤であるジクロロ酢酸は、将来、この種の癌患者の治療オプションとして使用される可能性があります。^{[13] PDK1は、}低酸素症と乳酸産生を調節するため、頭頸部癌患者の転帰不良と関連しています。^[14]^[15]解糖代謝物の蓄積は、低酸素症誘発因子（HIF）の活性化を促進し、悪性腫瘍の進行のためのフィードフォワードループを作成します。そのため、HIF-1を代謝物としてPDK1を制御するために使用することは、この種の癌に対する別の潜在的な治療法として、単独で、または他の治療法と併用して考えられています。^[16]^[17]さらに発展した研究では、PDK1とCHK1の併用阻害が、 in vitroおよびin vivoで神経膠芽腫幹細胞様細胞を殺すために必要であることが示されました。^[18]

参考文献

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さらに読む

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