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| 臨床データ | |
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投与経路 | オーラル |
| ATCコード |
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| 薬物動態データ | |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.010.662 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ6Ｈ15Ｎ5 |
| モル質量 | 157.221 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ブホルミン（1-ブチルビグアナイド）は、ビグアナイド系の経口糖尿病治療薬で、化学的にはメトホルミンやフェンホルミンと関連があります。ブホルミンは、ドイツの製薬会社グリューネンタール社によってシルビンとして販売されていました。
化学と動物毒物学
ブホルミン塩酸塩は、白色からわずかに黄色の微結晶性で無臭の粉末で、弱酸性の苦味がある。融点は174～177℃、強塩基で、水、メタノール、エタノールに溶けやすいが、クロロホルムやエーテルには溶けない。[1] [2]毒性：モルモット皮下投与LD50は18mg/kg、マウス腹腔内投与LD50は140mg/kg、経口投与LD50は300mg/kg。[3] logオクタノール-水分配係数（log P）は-1.20E+00、水溶解度は25℃で7.46E+05mg/Lである。蒸気圧は25℃（EST）で1.64E-04mmHgである。ヘンリーの法則定数は25℃（EST）で8.14E-16 atm-m3/moleです。大気中の-OH反応速度定数は25℃で1.60E-10 cm3/分子秒です。[4]
作用機序
ブホルミンは、消化管からのブドウ糖の吸収を遅らせ、インスリン感受性と細胞へのブドウ糖の取り込みを高め、肝臓によるブドウ糖の合成を阻害します。ブホルミンと他のビグアナイド薬は低血糖薬ではなく、抗高血糖薬です。低血糖を引き起こすのではなく、糖尿病患者の基礎血糖と食後高血糖を低下させます。[5]ビグアナイド薬はグルカゴンの作用に拮抗し、空腹時血糖値を下げる可能性があります。[6]
薬物動態
ボランティアにブホルミン50 mgを経口投与したところ、投与量のほぼ90%が尿中に回収され、排泄速度定数は1時間あたり0.38であることがわかった。ブホルミンは強塩基（pKa = 11.3）であり、胃では吸収されない。約1 mg/kgのブホルミン-14-Cを静脈内注射した後、初期血清濃度は0.2〜0.4 μg/mLである。血清レベルと尿中排泄速度は直線的に相関している。[7]ヒトでは、14-C-ブホルミン50 mgを経口投与した後、最大血清濃度は0.26〜0.41 μg/mLであった。ブホルミンは平均半減期2時間で排泄された。投与量の約84%が尿中に変化せずに排泄されたことがわかった。[8]ブホルミンはヒトでは代謝されない。経口ブホルミンおよび他のビグアナイド薬の生物学的利用能は40%～60%である。血漿タンパク質への結合はないか、非常に低い。[9] [10] [11]
投与量
ブホルミンの1日あたりの経口投与量は150～300 mgです。[12]ブホルミンは徐放性製剤であるシルビン・リタードとしても販売されており、ルーマニアでは現在も販売されています。
副作用と禁忌
副作用としては、食欲不振、吐き気、下痢、金属味、体重減少などがあります。糖尿病性昏睡、ケトアシドーシス、重度の感染症、外傷、ブホルミンで高血糖を抑制できない可能性のあるその他の症状、腎機能障害または肝機能障害、心不全、最近の心筋梗塞、脱水症、アルコール依存症、乳酸アシドーシスを起こしやすい症状がある場合は、使用は禁忌です。
毒性
ブホルミンは、乳酸アシドーシスを引き起こすリスクが高まったため、多くの国で市場から撤退した（米国では販売されなかったが、米国では撤退していない）。ブホルミンは現在も入手可能で、ルーマニア（徐放性シルビンリタードはゼンティバ社から販売されている）、ハンガリー、[13] [14] [15] [16]台湾[17]および日本（日医工製薬株式会社から「DIBETOS」錠として販売されており、1錠あたりブホルミン塩酸塩50 mgを含む）で処方されている。[18]乳酸アシドーシスは、ブホルミン血漿濃度が0.60 μg/mLを超える患者にのみ発生し、腎機能が正常な患者ではまれであった。[19] [20] [21]
ある報告では、ブホルミンを服用して乳酸アシドーシスを発症した24人の患者における毒性経口投与量は329±30mg/日であった。別の24人の患者群は258±25mg/日を服用したが、ブホルミンを服用しても乳酸アシドーシスは発症しなかった。[22]
抗がん作用
ブホルミンは、フェンホルミンやメトホルミンとともに、がんの成長と発達を阻害する。[23] [24] [25] [26] [27]これらの薬剤の抗がん特性は、ワールブルグ効果を阻害し、がん細胞に特徴的な細胞質解糖をミトコンドリアによるピルビン酸の正常な酸化に戻す能力によるものである。[28]メトホルミンは、 AMPK活性化とmTor経路の阻害によって、糖尿病患者の肝臓でのグルコース産生を減少させ、がんにおけるワールブルグ効果を阻害する。[29]ブホルミンは、化学的に誘発されたラット乳がんにおいて、がんの発生率、多発性、および負荷を減少させたが、メトホルミンとフェンホルミンは、対照群と比較して、発がんプロセスに対して統計的に有意な影響を及ぼさなかった。[30]ブホルミンは、子宮内膜がん細胞、 [31]肺がん細胞[32]および子宮頸がん細胞において、抗増殖および抗浸潤効果も示す。[33]
抗ウイルス特性
ビグアナイド薬がインフルエンザに有効であることが初めて指摘されたのは1940年代でした。[34]さらなる研究により、試験管内での抗ウイルス活性が確認されました。[35]特にブホルミンは、ワクチン接種とインフルエンザに対して強力な抗ウイルス作用を示しました。[36] [37] [38]ブホルミンは、インフルエンザ[39]と中東呼吸器症候群関連コロナウイルス[40]が使用するmTOR経路を阻害する代謝性抗ウイルス薬です。
歴史
ブホルミンは1957年に経口糖尿病治療薬として合成されました。[41]
合成
ブホルミンはブチルアミンと2-シアノグアニジンの反応によって得られます。
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