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ボロン、ウォルター F.; ブルペップ、エミール L. 編 (2017)。医学生理学(第 3 版)。フィラデルフィア、ペンシルバニア州: エルゼビア。ISBN 978-1-4557-4377-3。
| グルコース6-ホスファターゼ。 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.1.3.9 | ||||||||
| CAS番号 | 9001-39-2 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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グルコース 6-ホスファターゼ酵素(EC 3.1.3.9、G6Pase ; 系統名D -グルコース-6-リン酸ホスホヒドロラーゼ) は、グルコース 6-リン酸の加水分解を触媒し、リン酸基と遊離グルコースを生成します。
- D-グルコース6-リン酸 + H 2 O = D-グルコース + リン酸
絶食中は、肝臓のグリコーゲン貯蔵庫からグリコーゲン分解によって遊離したグルコースと、肝臓および（程度は低いが）腎臓での糖新生によって生成されたグルコースによって、十分な血糖値が確保される。G6P は、これら両方の経路の産物[1]であり、膜結合型グルコーストランスポーターによって細胞から血液に排出される前にグルコースに変換されなければならない。[2]そのため、G6Pase は主に肝臓と腎臓で発現している[1]。骨格筋は、体全体で最も大きなグリコーゲン貯蔵庫を有しているが、筋肉には G6Pase がないため、そこからグルコースを動員することはできない。[3] : 1171
インスリンは肝臓のG6Pase活性を阻害するが[3] : 1046 、グルカゴンはそれを促進する。[3] : 1052 G6Paseの発現は飢餓時、糖尿病時、およびグルココルチコステロイドによって増加する。[1]
グルコース6-ホスファターゼは、G6P、グルコース、リン酸のトランスポーターを含む複数の構成タンパク質の複合体です。主なホスファターゼ機能は、グルコース6-ホスファターゼ触媒サブユニットによって実行されます。ヒトでは、触媒サブユニットのアイソザイムが3つあります。G6PCによってコードされるグルコース6-ホスファターゼ-α、 G6PC2によってコードされるIGRP、およびG6PC3によってコードされるグルコース6-ホスファターゼ-βです。[4]
グルコース6-ホスファターゼ-αとグルコース6-ホスファターゼ-βはどちらも機能的なホスホヒドロラーゼであり、G6P加水分解に関して同様の活性部位構造、トポロジー、作用機序、および速度論的特性を持っています。[5]対照的に、IGRPは加水分解活性をほとんど持たず、膵臓のインスリン分泌を刺激する上で異なる役割を果たしている可能性があります。[6]
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生化学
明確なコンセンサスには達していないが、多くの科学者はグルコース6-ホスファターゼの触媒特性を説明するために基質輸送モデルに固執している。このモデルでは、グルコース6-ホスファターゼは選択性が低い。グルコース6-リン酸の輸送は輸送タンパク質（T1）によって行われ、小胞体（ER）にはリン酸基（T2）とグルコース（T3）の排出を可能にする構造が含まれている。[7]
グルコース 6-ホスファターゼは 357 個のアミノ酸から成り、9 つの膜貫通ヘリックスによって小胞体 (ER) に固定されています。そのN末端と活性部位は ER の内腔側にあり、C末端は細胞質に突出しています。ER と密接な関係にあるため、グルコース 6-ホスファターゼの正確な構造は不明です。しかし、配列アラインメントにより、グルコース 6-ホスファターゼは Curvularia inaequalis に見られるバナジウム含有クロロペルオキシダーゼの活性部位と構造的に類似していることが示されています。[8]
グルコース6-ホスファターゼ-α触媒のpH速度論的研究に基づいて、グルコース6-リン酸の加水分解は共有結合ホスホヒスチジングルコース6-リン酸中間体を介して完了することが提案されました。グルコース6-ホスファターゼ-αの活性部位は、脂質ホスファターゼ、酸性ホスファターゼ、およびバナジウムハロペルオキシダーゼに通常見られる保存されたリン酸シグネチャーモチーフの存在によって最初に特定されました。[5]
バナジウムハロペルオキシダーゼの活性部位の必須残基には、Lys353、Arg360、Arg490、His404、および His496 があります。グルコース 6-ホスファターゼ-α の活性部位の対応する残基には、リン酸に水素イオンを供与して遷移状態を安定化する Arg170 と Arg83、グルコースに付着した脱リン酸化酸素にプロトンを提供する His119、およびリン酸への求核攻撃を完了して共有結合したホスホリル酵素中間体を形成する His176 があります。[9]バナジウム含有クロロペルオキシダーゼでは、Lys353 が遷移状態のリン酸を安定化することがわかっています。しかし、グルコース 6-ホスファターゼ-α (Lys76) の対応する残基は ER 膜内に存在し、その機能は、もしあるとしても現在のところ不明です。 Lys76を除いて、これらの残基はすべてER膜の内腔側に位置しています。[5]
グルコース 6-ホスファターゼ-βは、普遍的に発現する 346 アミノ酸の膜タンパク質で、グルコース 6-ホスファターゼ-αと 36% の配列同一性を共有しています。グルコース 6-ホスファターゼ-β酵素では、配列アラインメントから、その活性部位に His167、His114、および Arg79 が含まれていることが予測されます。グルコース 6-ホスファターゼ-α活性部位と同様に、His167 は求核攻撃を提供する残基であり、His114 および Arg79 は水素供与体です。グルコース 6-ホスファターゼ-βも ER 膜に局在しますが、その方向は不明です。[5]
機構
グルコース 6-リン酸の加水分解は、糖結合リン酸に対する His176 による求核攻撃から始まり、ホスホヒスチジン結合の形成とカルボニルの分解が起こります。次に、負に帯電した酸素が電子を移動してカルボニルを再形成し、グルコースとの結合を切断します。次に、負に帯電したグルコース結合酸素は His119 によってプロトン化され、遊離グルコースを形成します。次に、His176 とリン酸基の反応によって生成されたリン酸中間体は、親水攻撃によって破壊されます。別の水酸化物が追加され、カルボニルが分解された後、カルボニルが再形成され、His176 残基によって最初に提供された電子が放出され、遊離リン酸基が生成され、加水分解が完了します。[9]
表現
この酵素をコードする遺伝子は、主に肝臓、腎臓皮質、および（程度は低いが）膵島と腸粘膜のβ細胞（特に飢餓時）で発現している。[7]グルコース 6-ホスファターゼは、非常に低濃度ではあるものの、動物界全体のさまざまな筋肉に存在している。[10]そのため、グルコース 6-リン酸は脱リン酸化されない限り筋形質膜を通過できないため、筋肉に蓄えられたグリコーゲンは通常、体の他の細胞には利用できない。この酵素は、絶食時や血糖値が低いときに重要な役割を果たす。飢餓と糖尿病は、肝臓のグルコース 6-ホスファターゼ活性を 2 ～ 3 倍に増加させることが示されている。[7] グルコース 6-ホスファターゼ活性は、生物が母親のグルコース源に依存しなくなる出生時にも劇的に増加する。ヒトGlc 6-Pase遺伝子は、染色体17q21に位置する約125.5kbのDNAにまたがる5つのエクソンを含む。[11]
臨床的意義
グルコース 6-ホスファターゼ系、具体的にはグルコース 6-ホスファターゼ-α サブユニット (グルコース 6-ホスファターゼ-α)、グルコース 6-トランスポーター (G6PT)、およびグルコース 6-ホスファターゼ-β (グルコース 6-ホスファターゼ-β または G6PC3) サブユニットの変異は、食間グルコース恒常性および好中球機能と恒常性の維持における欠陥につながります。[12] [13]グルコース 6-ホスファターゼ-α と G6PT の両方の変異は、グリコーゲン貯蔵疾患 I 型(GSD 1、フォン ギールケ病) につながります。[14]具体的には、グルコース-6-ホスファターゼ-α の変異はグリコーゲン貯蔵疾患 1a 型につながり、これは肝臓と腎臓へのグリコーゲンと脂肪の蓄積を特徴とし、肝腫大と腎腫大をもたらします。[15] GSD-1aは、臨床的に現れるGSD-1症例の約80％を占めます。[16] G6PTの欠損はGSD-1b（GSD-1b）につながり、G6PTの欠損を特徴とし、臨床的に現れる症例の20％を占めます。[16] [17]
GSD-1a の具体的な原因は、ナンセンス変異、リーディング フレームのシフトを伴うまたは伴わない挿入/欠失、または遺伝子レベルで発生するスプライス サイト変異に起因します。 [7]ミスセンス変異は、グルコース 6-ホスファターゼ-α の 2 つの大きな内腔ループと膜貫通ヘリックスに影響を及ぼし、酵素の活性を消失または大幅に低下させます。[7] GSD-1b の具体的な原因は、スプライス サイト変異、フレームシフト変異、および G6PT 活性を完全に破壊する高度に保存された残基の置換などの「重篤な」変異に起因します。[7]これらの変異は、グルコース-6-リン酸(G6P) のER内腔部分への輸送を妨げ、また G6P から細胞が使用するグルコースへの変換を阻害することで、GSD-1 の蔓延につながります。
3番目のタイプのグルコース6-ホスファターゼ欠損症であるグルコース6-ホスファターゼβ欠損症は、先天性好中球減少症候群を特徴とし、好中球は小胞体（ER）ストレスの増強、アポトーシスの増加、エネルギー恒常性の障害、および機能障害を示します。[18]また、心臓および泌尿生殖器の奇形を引き起こすこともあります。[19]この3番目のクラスの欠損症もG6PT欠損症の影響を受けます。これは、グルコース-6-ホスファターゼ-βもER腔内にあるため、GSD-1bに関連するグルコース-6-ホスファターゼ-β欠損症と同様の症状を引き起こす可能性があるためです。[17]さらに、最近の研究では、両方の欠損症の類似点が解明され、異常な糖化が両方の欠損症で発生することが示されています。[20]好中球の糖化は好中球の活性に大きな影響を与えるため、先天性糖化障害としても分類される可能性があります。[20]
グルコース6-ホスファターゼβの主な機能は、好中球の細胞質にリサイクルされたグルコースを供給し、正常な機能を維持することであると判明している。細胞内グルコースレベルの大幅な低下によるグルコース対G6P比の破壊は、解糖とHMSの大幅な破壊を引き起こす。[13]細胞外グルコースの取り込みによって対抗されない限り、この欠乏は好中球機能不全につながる。[13]
硫酸バナジルなどのバナジウム化合物は、酵素を阻害し、糖尿病患者の体内でのインスリン感受性を高めることが示されており、高インスリンクランプ法で評価されており、潜在的な治療効果がある可能性がある。[21] [22]
参照
注記
分子グラフィックス画像はUCSF Chimeraを使用して作成された。[23]
参考文献
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、グルコース 6-ホスファターゼに関連するメディアがあります。
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のグルコース-6-ホスファターゼ
- G6PC、G6PC2、G6PC3、G6PR
- EC3.1.3.9
