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| 臨床データ | |
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| AHFS / Drugs.com | 国際医薬品名 |
投与経路 | オーラル |
| ATCコード |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.003.689 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１０Ｈ１５Ｎ５ |
| モル質量 | 205.265 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 175～178℃（347～352℉） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
フェンホルミンはビグアナイド系の抗糖尿病薬です。チバガイギー社によって DBI として販売されていましたが、 50% の症例で致命的となる乳酸アシドーシスのリスクが高いため、1970 年代後半にほとんどの市場から撤退しました。
フェンホルミンは、1957年に米国ビタミン社に勤務していたアンガー、フリードマン、シーモア・シャピロによって開発されました。1958年に開始された臨床試験では、効果があることが示されましたが、胃腸の副作用がありました。[1]
毒性
フェンホルミンの販売は、1973年から米国で減少し始めました。これは、臨床試験で否定的な結果が出たことと、乳酸アシドーシスの報告があったためです。1976年10月までに、米国食品医薬品局（FDA）の内分泌代謝諮問委員会は、フェンホルミンを市場から撤去するよう勧告しました。FDAは1977年5月に正式な手続きを開始し、最終的に1978年11月15日にフェンホルミンは撤回されました。[2]
1977年、米国では初期糖尿病患者385,000人がフェンホルミンを服用していた。ラルフ・ネーダーの健康研究グループは米国政府にこの薬を禁止するよう圧力をかけた。チバガイギー社は多くの患者にとって満足のいく代替薬がないとして抵抗した。しかし7月、FDAは同薬を「公衆衛生に対する差し迫った危険」と宣言し、医師に90日以内に代替治療（インスリン、食事制限、他の薬など）に切り替えるよう命じた。[3] 2008年時点で、フェンホルミンはイタリア、ブラジル、ウルグアイ、中国、ポーランド、ギリシャ、ポルトガルではまだ合法的に入手可能であり、フェンホルミン誘発性乳酸アシドーシスの症例は世界中で報告され続けた。[4]フェンホルミンが禁止されている香港では、フェンホルミンが混入された漢方薬と称する中国の市販薬を服用した後にフェンホルミン誘発性乳酸アシドーシスの症例が発生した。[5]米国では、2001年にFDAがフェンホルミンを含む中国の「ハーブ製品」をリコールした。[6]
関連薬であるメトホルミンはフェンホルミンよりもかなり安全で、乳酸アシドーシスの症例は10万人年あたり64例であるのに対し、メトホルミンは10万人年あたり3例であり、そのほとんどが腎機能障害のある患者に限られています。[7]
化学と薬物動態
フェンホルミン塩酸塩は白色の結晶性粉末で、融点は175～178℃です。水1/8、エタノール1/15の割合で溶解しますが、クロロホルムやエーテルには実質的に不溶です。[要出典]フェンホルミンは極性が低く脂溶性が高く、メトホルミンよりもミトコンドリア膜に対する親和性が高いです。[8] 解離定数（pKa）は2.7、11.8（32℃）、log P = –0.8です。[要出典]
フェンホルミンは経口投与後、よく吸収される。主な代謝反応は芳香族水酸化で、4-ヒドロキシフェンホルミンが形成され、これがグルクロン酸と抱合される。24時間以内に投与量の最大約50%が尿中に排泄され、約3分の2は未変化の薬物の形で、3分の1はヒドロキシ代謝物の形で排泄される。被験者8名に50 mgを単回経口投与したところ、約3時間後に血漿中濃度のピーク値0.08～0.18 mg/L（平均0.13）に達した。デブリソキンの代謝が不良な被験者4名では、代謝が良好な被験者4名に比べて血漿中濃度が高かった。被験者8名に50 mgを1日3回経口投与したところ、投与2時間後に血漿中濃度0.10～0.24 mg/L（平均0.18）が報告された。フェンホルミンの血漿半減期は10～15時間です。血漿中のフェンホルミンタンパク質結合率は約12～20%です。[要出典]
研究
ウラジミール・ディルマンは1971年に初めて、 メトホルミンやフェンホルミンなどのビグアナイド薬が癌の治療、予防、寿命の延長に効果があるかもしれないと提唱しました。この考えはその後、試験管内試験や動物実験によって裏付けられ、糖尿病治療のためにメトホルミンを服用している人の癌発症率が明らかに低下したことからも裏付けられました。[9]
実験室研究では、これらの明らかな効果はmTORの阻害、複合体Iの阻害によるもので、フェンホルミンはメトホルミンよりも強力な阻害剤であるとされています。 [8] [9] 複合体Iの阻害はTCA回路中間体の生成を減少させ、ミトコンドリアATPの生成を減少させ、 AMPKの活性化とmTOR活性の低下をもたらす可能性があるようです。[8]
参照
参考文献
- ^ McKendry JB、Kuwayti K、Rado PP（1959 年5月）。「糖尿病の管理におけるDBI（フェンフォルミン）の臨床経験」。Canadian Medical Association Journal。80（10）：773–778。PMC 1831029。PMID 13652024。
- ^ Tonascia S, Meinert CL (1986).臨床試験：設計、実施、分析。オックスフォード[オックスフォードシャー]：オックスフォード大学出版局。pp. 53–54, 59。ISBN 978-0-19-503568-1。
- ^ 「死亡につながる糖尿病治療薬が禁止」ボカラトンニュース。UPI。1977年7月26日。
- ^ Fimognari FL、Corsonello A、 Pastorelli R、Antonelli Incalzi R (2008 年 12 月)。「高齢とフェンフォルミン療法: 危険な関連性」。 内科および救急医療。3 (4): 401–403。doi :10.1007/s11739-008-0154-y。PMID 18415028。S2CID 33747462 。
- ^ Ching CK、Lai CK、Poon WT、Wong EN、Yan WW、Chan AY、Mak TW (2008 年 2 月)。「禁止薬物がもたらす危険性 - フェンホルミンは依然として存在しています」( PDF)。香港医学雑誌 = 湘港易学雑志。14 (1): 50–54。PMID 18239244 。
- ^ Speth PA、Linssen PC、Termond EF、Boezeman JB、Wessels HM、Haanen C (2001 年 7 月)。「ヒトの造血細胞サブタイプにおける構造的に密接に関連する 4 つのアントラサイクリン間の生体内および生体外薬物動態の違い」。薬物代謝および体内動態。17 (1): 98–105。PMID 2566478。
- ^ Crofford OB (1995年8月). 「メトホルミン」. The New England Journal of Medicine . 333 (9): 588–589. doi :10.1056/NEJM199508313330910. PMID 7623910.
- ^ abc Weinberg SE、Chandel NS（2015年1月）。「がん治療のためのミトコンドリア代謝の標的化」。Nature Chemical Biology。11 （ 1 ）：9–15。doi ： 10.1038 /nchembio.1712。PMC 4340667。PMID 25517383。
- ^ ab Pryor R、Cabreiro F (2015年11月) 。「メトホルミンの再利用：結合ポケットに新しいトリックを備えた古い薬」。 生化学ジャーナル。471 (3): 307–322。doi : 10.1042 /BJ20150497。PMC 4613459。PMID 26475449。