Loading article…
| GDF15 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | GDF15、GDF-15、MIC-1、MIC1、NAG-1、PDF、PLAB、PTGFB、成長分化因子15、TGF-PL | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605312; MGI : 1346047;ホモロジーン: 3576;ジーンカード：GDF15; OMA :GDF15 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
成長/分化因子15は、ヒトではGDF15遺伝子によってコードされるタンパク質です。GDF15は、マクロファージ阻害性サイトカイン-1またはMIC-1として最初に同定されました。[5]
これは、形質転換成長因子ベータスーパーファミリーに属するタンパク質です。通常の状態では、GDF15はほとんどの臓器で低濃度で発現しており、肝臓、腎臓、心臓、肺などの臓器の損傷により上方制御されます。[6] [7] [8]
関数
GDF15の機能は完全には明らかになっていませんが、炎症経路の調節に役割を果たし、心血管疾患や腫瘍性疾患で観察される生物学的プロセスであるアポトーシス、血管新生、細胞修復、細胞増殖の調節に関与していると思われます。[6] [9] [10] [11]
臨床的意義
GDF15は、心臓病や癌などのさまざまな疾患の患者において強力な予後タンパク質であることが示されています。[12]心血管組織では、アテローム性動脈硬化症、虚血/再灌流障害、心不全に反応してGDF15濃度が増加することが示されています。[13]冠動脈疾患（CAD）の患者では、GDF15は死亡率、心筋梗塞、脳卒中、出血などの悪影響と関連していることが示されています。[14]
しかし、がんや心臓病などの疾患におけるGDF15レベルの上昇は、これらの疾患によって引き起こされる炎症の結果である可能性があります。GDF15は、細菌感染とウイルス感染の両方、および敗血症を生き延びるために必要であることに留意してください。GDF15の保護効果は、病原体の制御や炎症反応の程度とはほとんど無関係であり、疾患耐性における役割を示唆しています。[15]
メトホルミンはGDF15レベルの上昇を引き起こすことが示されました。この上昇はメトホルミンによる体重減少効果を媒介します。[16]さらなる研究では、食欲抑制に加えてエネルギー消費を維持することで減量が促進されることが示されました。[17]
GDF15の上昇は、グリア細胞由来神経栄養因子ファミリー受容体α様（ GFRAL）への結合と後脳の受容体チロシンキナーゼ RETのリクルートメントを通じて、動物モデルにおける食物摂取量と体重を減少させる。[18]
マウスとヒトの両方で、メトホルミンと運動がGDF15の循環レベルを上昇させることが示されています。GDF15は、完全には理解されていないメカニズムを通じて抗炎症効果を発揮する可能性もあります。食物摂取と炎症を抑制するこれらのユニークで独特なメカニズムにより、GDF15は、肥満、2型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患、心血管疾患、癌性悪液質など、多くの代謝性疾患の治療薬として魅力的な候補となっています。[18]
高脂肪食を与えられたげっ歯類に組換え成長分化因子15（GDF15）を投与すると、グリア細胞由来神経栄養因子ファミリー受容体α様（GFRAL）依存性の摂食抑制を介して肥満が減少し、血糖コントロールが改善される。[19]
3D再構成ヒト皮膚モデルにおける線維芽細胞特異的GDF15発現の喪失は、皮膚老化の特徴である表皮の菲薄化を引き起こした。GDF15はミトコンドリア恒常性において、これまで明らかにされていなかった役割を果たし、3Dヒト皮膚モデルにおける細胞老化の開始と加齢に伴う変化の出現を遅らせている。 [20]
また、重度のつわりである妊娠悪阻の原因因子としても関連付けられている。[21]
治療薬開発
GDF15は癌性悪液質の治療標的として評価されている。2024年9月、ファイザーは抗GDF15モノクローナル抗体ポンセグロマブが非小細胞肺癌、膵臓癌、大腸癌の患者の体重を著しく増加させたことを明らかにした。[22]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000130513 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000038508 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Bootcov MR、Bauskin AR、Valenzuela SM、Moore AG、Bansal M、He XY、他 (1997 年 10 月)。「MIC-1 は、新規マクロファージ阻害性サイトカインであり、TGF-β スーパーファミリーの異なるメンバーである」。米国科学アカデミー 紀要。94 ( 21): 11514–11519。Bibcode : 1997PNAS ...9411514B。doi : 10.1073/ pnas.94.21.11514。PMC 23523。PMID 9326641。
- ^ ab Zimmers TA、Jin X、 Hsiao EC、McGrath SA、Esquela AF、Koniaris LG（2005年6月）。「腎臓および肺損傷後の成長分化因子-15/マクロファージ阻害性サイトカイン-1誘導」。ショック。23 （6）：543–548。PMID 15897808 。
- ^ Hsiao EC、Koniaris LG、Zimmers-Koniaris T、Sebald SM、Huynh TV、Lee SJ (2000 年 5 月)。「肝障害後に誘導されるトランスフォーミング成長因子ベータスーパーファミリーのメンバーである成長分化因子 15 の特性」。 分子細胞生物学。20 ( 10): 3742–3751。doi : 10.1128 /MCB.20.10.3742-3751.2000。PMC 85678。PMID 10779363。
- ^ Ago T、Sadoshima J (2006年2月)。「GDF15、 心臓保護TGF-βスーパーファミリータンパク質」。Circulation Research。98 ( 3): 294–297。doi : 10.1161 / 01.RES.0000207919.83894.9d。PMID 16484622。
- ^ Wollert KC、Kempf T、Lagerqvist B、Lindahl B、Olofsson S、Allhoff T、他 (2007 年 10 月)。「非 ST 上昇型急性冠症候群のリスク分類と侵襲的治療戦略の選択のための成長分化因子 15」。Circulation。116 ( 14 ) : 1540–1548。doi : 10.1161 /CIRCULATIONAHA.107.697714。PMID 17848615。
- ^ Kempf T、Eden M、Strelau J、Naguib M、Willenbockel C、Tongers J、他 (2006 年 2 月)。「トランスフォーミング成長因子ベータスーパーファミリーのメンバーである成長分化因子 15 は、心臓を虚血/再灌流障害から保護します」。Circulation Research。98 ( 3 ) : 351–360。doi : 10.1161 /01.RES.0000202805.73038.48。PMID 16397141。S2CID 8401462 。
- ^ Rochette L、Méloux A、Zeller M、Cottin Y、Vergely C (2020 年 8 月)。 「発癌を促進する微小環境の調節におけるGDF15の機能的役割」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 疾患の分子基盤。1866 (8): 165798. doi :10.1016/j.bbadis.2020.165798。PMID 32304740。S2CID 215819153 。
- ^ Wallentin L, Zethelius B, Berglund L, Eggers KM, Lind L, Lindahl B, et al. (2013). 「男性の心血管疾患および癌の罹患率と死亡率の予後予測のためのGDF-15」. PLOS ONE . 8 (12): e78797. Bibcode :2013PLoSO...878797W. doi : 10.1371/journal.pone.0078797 . PMC 3846468. PMID 24312445 .
- ^ Wollert KC、Kempf T、Wallentin L (2017-01-01)。「心血管疾患のバイオマーカーとして の成長分化因子15」。臨床化学。63 (1): 140–151。doi : 10.1373 /clinchem.2016.255174。ISSN 0009-9147。PMID 28062617 。
- ^ Hagström E, James SK, Bertilsson M, Becker RC, Himmelmann A, Husted S, et al. (2016-04-21). 「急性冠症候群患者における成長分化因子-15レベルは重大な出血および心血管イベントを予測する：PLATO研究の結果」。European Heart Journal。37 ( 16 ): 1325–1333。doi : 10.1093/eurheartj/ehv491。ISSN 0195-668X。PMID 26417057 。
- ^ Luan HH、Wang A、Hilliard BK、 Carvalho F、Rosen CE、Ahasic AM、et al. (2019年8月)。「GDF15は炎症誘発性の組織寛容の中心的メディエーターである」。Cell . 178 (5): 1231–1244.e11. doi :10.1016/j.cell.2019.07.033. PMC 6863354. PMID 31402172 。
- ^ Coll AP, Chen M, Taskar P, Rimmington D, Patel S, Tadross JA, et al. (2020年2月). 「GDF15はメトホルミンの体重とエネルギーバランスに対する効果を媒介する」. Nature . 578 (7795): 444–448. doi :10.1038/s41586-019-1911-y. PMC 7234839. PMID 31875646 .
- ^ Wang D, Townsend LK, DesOrmeaux GJ, Frangos SM, Batchuluun B, Dumont L, et al. (2023年7月). 「GDF15は筋肉のエネルギー消費を高めることで減量を促進する」. Nature . 619 (7968): 143–150. Bibcode :2023Natur.619..143W. doi :10.1038/s41586-023-06249-4. PMC 10322716. PMID 37380764 .
- ^ ab Wang D, Day EA, Townsend LK, Djordjevic D, Jørgensen SB, Steinberg GR (2021年10月). 「GDF15：肥満および心血管代謝疾患に対する新たな生物学および治療への応用」. Nature Reviews. 内分泌学. 17 (10): 592–607. doi :10.1038/s41574-021-00529-7. PMID 34381196. S2CID 236972376.
- ^ Wang D, Townsend LK, DesOrmeaux GJ, Frangos SM, Batchuluun B, Dumont L, et al. (2023年7月). 「GDF15は筋肉のエネルギー消費を高めることで減量を促進する」. Nature . 619 (7968): 143–150. Bibcode :2023Natur.619..143W. doi :10.1038/s41586-023-06249-4. PMC 10322716. PMID 37380764 .
- ^ Wedel S, Martic I, Guerrero Navarro L, Ploner C, Pierer G, Jansen-Dürr P, et al. (2023年1月). 「成長分化因子15（GDF15）の枯渇はヒト真皮線維芽細胞のミトコンドリア機能不全と早期老化につながる」. Aging Cell . 22 (1): e13752. doi :10.1111/acel.13752. PMC 9835581. PMID 36547021 .
- ^ Fejzo M, Rocha N, Cimino I, Lockhart SM, Petry CJ, Kay RG, et al. (2023). 「GDF15は妊娠中の母体の吐き気と嘔吐のリスクに関連している」。Nature . 625 ( 7996 ): 760–767. doi : 10.1038/s41586-023-06921-9 . PMC 10808057. PMID 38092039. S2CID 266233306.
- ^ 「ファイザー社、がん悪液質患者を対象としたポンセグロマブの第2相試験で肯定的なデータを発表 | ファイザー」www.pfizer.com 。 2024年10月28日閲覧。
外部リンク