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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | ULK1、ATG1、ATG1A、UNC51、Unc51.1、hATG1、unc-51 様オートファジー活性化キナーゼ 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：603168; MGI : 1270126;ホモロジーン：2640;ジーンカード：ULK1; OMA :ULK1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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セリン/スレオニンタンパク質キナーゼULK1は、ヒトではULK1遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6]
Unc-51様オートファジー活性化キナーゼ1および2 （ULK1/2）は、ヒトではULK1/2遺伝子によってコードされる酵素の2つの類似アイソフォームである。[7] [8]この酵素は特にオートファジーに関与するキナーゼであり、特にアミノ酸除去に反応する。2つのアイソフォームを比較した研究は多く行われていないが、いくつかの違いが記録されている。[9]
関数
Ulk1/2 は哺乳類細胞のオートファジーにおいて重要なタンパク質であり、酵母のATG1と相同性があります。ULK1 複合体の一部であり、オートファゴソーム生合成の初期段階で必要とされます。ULK1 複合体は、200 kDa の FAK ファミリーキナーゼ相互作用タンパク質 (FIP200 または RB1CC1) と HORMA (Hop/Rev7/Mad2) ドメイン含有タンパク質 ATG13 および ATG101 からも構成されます。[10]特に ULK1 はオートファジーにとって最も重要と思われ、栄養欠乏状態でいくつかの上流シグナルによって活性化され、その後オートファジーが開始されます。[11]ただし、ULK1 と ULK2 は高い機能的冗長性を示し、研究により ULK2 が ULK1 の喪失を補えることが示されています。栄養素依存性オートファジーは、ULK1 と ULK2 の両方がノックアウトされた場合にのみ完全に阻害されます。
ULK1には、この隔離膜/オートファゴソームの誘導を助ける下流のリン酸化ターゲットが多数あります。最近、オートファジーのメカニズムが解明されました。モデルでは、活性ULK1がBeclin-1のSer14を直接リン酸化して、プロオートファジークラスIIIホスホイノシチド3キナーゼ（PI（3）K）、 VPS34複合体を活性化し、オートファジーの誘導と成熟を促進することが提案されています。[12]
Ulk1/2は、同化型の環境刺激時に活性化するmTORC1活性によって負に制御される。対照的に、Ulk1/2は飢餓シグナルからのAMPK活性によって活性化される。 [13]
Ulk1/2 は、酵母において ATG1 が果たす役割を超えて、神経の成長と発達など、重要な役割を果たしている可能性があります。
インタラクション
活性化すると、mTORC1 は ULK1 と ATG13 の両方をリン酸化してオートファジーを阻害し、ULK1 のキナーゼ活性を低下させます。飢餓状態では、mTORC1 は阻害され、ULK1 から解離して活性化します。飢餓状態で細胞内 AMP が増加すると AMPK が活性化され、mTORC1 が不活性化され、間接的に ULK1 が活性化されます。AMPK は、キナーゼと C 末端ドメイン間のリンカー領域の複数の部位で ULK1 を直接リン酸化します。[10]
ULK1 は、調節タンパク質である ATG13 およびRB1CC1と同様に、自身をリン酸化することができます。しかし、最近の研究では ULK1 が Beclin-1 をリン酸化することが示唆されていますが、ULK1 の直接の基質は特定されていません。[引用が必要]
タンパク質毒性ストレスを受けると、ULK1はアダプタータンパク質p62/SQSTM1をリン酸化することがわかっており、これによりp62/SQSTM1のユビキチンに対する結合親和性が増加します。[10] [14]
ULK1はRaptor、Beclin1、Class-III-PI3K、GABARAPL2、[15] GABARAP、[15] [16] SYNGAP1 [17]およびSDCBPと相互作用することが示されている。[17]
構造
ULK1 は 112 kDa のタンパク質です。N 末端キナーゼドメイン、セリンプロリンに富む領域、および C 末端相互作用ドメインが含まれています。セリンプロリンに富む領域は、それぞれ ULK1 活性の負の調節因子および正の調節因子である mTORC1 および AMPK によるリン酸化の部位であることが実験的に示されています。C 末端ドメインには 2 つの微小管相互作用および輸送 (MIT) ドメインが含まれており、ULK1、ATG13、および FIFP200 を連結してオートファジーの開始に不可欠な複合体を形成する足場として機能します。C 末端の早期オートファジー標的化/係留 (EAT) ドメインは、2 つの 3 ヘリックス束からなる MIT ドメインとして配置されています。MIT ドメインは膜との相互作用も媒介します。N 末端にはセリンスレオニンキナーゼドメインが含まれています。ULK1には、N末端とC末端の間に正に帯電した大きな活性化ループも含まれています。この領域はキナーゼ活性を制御し、異なる基質を認識する役割を果たしている可能性があります。ULK1とULK2は、C末端ドメインとN末端ドメインの両方で大きな相同性を共有しています。 [11]
翻訳後修飾
ULK1はAMPKによってSer317とSer777でリン酸化されオートファジーを活性化します。mTORはULK1のSer757の阻害的リン酸化に関与します。[18]さらに、ULK1はThr180で自己リン酸化して自己活性化を促進します。[19]
ULK1のウイルス標的化は宿主のオートファジーを阻害すると思われる。コクサッキーウイルスB3ウイルスプロテアーゼ3Cはグルタミン（Q）残基524の後で切断することによりULK1をタンパク質分解的に処理し、N末端キナーゼドメインをC末端初期オートファジー標的化/テザリング（EAT）ドメインから分離することができる。[20]
関連疾患
ULK1のオートファジーにおける役割を考えると、癌[21]、神経変性疾患、神経発達障害[22] 、クローン病[23]などの多くの疾患は、オートファジー制御の障害に起因する可能性がある。
特に癌においては、ULK1 は魅力的な治療ターゲットとなっている。[要出典]オートファジーは細胞の生存特性として働くため、腫瘍（一旦形成された後）はエネルギー欠乏や化学療法などの他のストレスに耐えることができる。そのため、オートファジーを阻害することは有益である可能性がある。そのため、阻害剤は ULK1 を標的としている。[24]
参考文献
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さらに読む
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