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| LGALS3 について | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | LGALS3、CBP35、GAL3、GALBP、GALIG、L31、LGALS2、MAC2、レクチン、ガラクトシド結合可溶性3、ガレクチン3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 153619; MGI : 96778;ホモロジーン: 37608;ジーンカード：LGALS3; OMA :LGALS3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ガレクチン-3は、ヒトではLGALS3遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] ガレクチン-3はレクチンファミリーのメンバーであり、14種類の哺乳類ガレクチンが同定されている。[7] [8]
ガレクチン3は約30kDaで、他のガレクチンと同様に、 β-ガラクトシドの特異的結合を可能にする約130個のアミノ酸からなる糖認識結合ドメイン（CRD）を含む。[7] [9] [10] [11]
ガレクチン-3 (Gal-3) も、細胞間接着、細胞-マトリックス相互作用、マクロファージ活性化、血管新生、転移、アポトーシスにおいて重要な役割を果たす、β-ガラクトシド結合タンパク質ファミリーのメンバーです。
ガレクチン-3は、染色体14のq21-q22座に位置する単一の遺伝子LGALS3によってコードされています。[7] [12]ガレクチン-3は、核、細胞質、ミトコンドリア、細胞表面、細胞外空間で発現しています。[7] [9] [10]
関数
ガレクチン-3はβ-ガラクトシドに対して親和性を持ち、細菌や真菌に対して抗菌活性を示す。[8]
このタンパク質は、細胞接着、細胞活性化と化学誘引、細胞増殖と分化、細胞周期、アポトーシスなどの生物学的プロセスに関与していることが示されています。[7]ガレクチン3の幅広い生物学的機能を考えると、がん、炎症と線維症、心臓病、脳卒中に関与していることが実証されています。[7] [11] [13] [14]研究では、ガレクチン3の発現が、筋線維芽細胞の増殖、線維形成、組織修復、炎症、心室リモデリングなど、心不全に関連するさまざまなプロセスに関与していることも示されています。[13] [15] [16]
ガレクチン3は一次繊毛と結合し、先天性多発性嚢胞腎における腎嚢胞の成長を調節する。[17]
膜損傷に対する細胞応答におけるガレクチンの機能的役割は急速に拡大している。 [18] [19] [20]ガレクチン3はESCRTを損傷したリソソームにリクルートし、リソソームを修復できることが最近示された。[19]
臨床的意義
線維症
ガレクチン3の発現レベルと様々なタイプの線維症との相関関係が見つかっている。ガレクチン3は、肝線維症、腎線維症、特発性肺線維症（IPF）の場合にアップレギュレーションされる。ガレクチン3が欠乏または欠失しているマウスを使ったいくつかの研究では、対照マウスにIPF 、腎線維症、または肝線維症を発症させた条件は、限定的な線維症を誘発するか、線維症を完全に誘発できなかった。[21] [22] [23]企業は、ガレクチンが炭水化物構造に結合するのを阻害するガレクチンモジュレーターを開発している。ガレクチン3阻害剤TD139およびGR-MD-02は、線維症を治療できる可能性がある。[23]
心血管疾患
ガレクチン-3のレベルの上昇は、急性代償不全心不全と慢性心不全の両方の患者において死亡リスクの上昇と有意に関連していることがわかっています。[24] [25] 正常なヒト、マウス、ラットの細胞ではガレクチン-3のレベルは低いです。しかし、心臓病が進行するにつれて、心筋でガレクチン-3の顕著な上方制御が起こります。[26]
ガレクチン-3は、リスクのある個人を特定し、さまざまな薬物や治療法に対する患者の反応を予測するためのバイオマーカーとしても使用できます。たとえば、ガレクチン-3レベルは、心不全を起こしやすい心臓の早期発見に使用でき、広域スペクトルの抗炎症剤を含む介入戦略につながる可能性があります。 [13]ある研究では、虚血性起源の収縮期心不全でガレクチン-3レベルが上昇している人は、スタチン治療の恩恵を受ける可能性があると結論付けられました。[27]ガレクチン-3は、僧帽弁修復後の心室リモデリングを促進する因子としても関連付けられており、有益な逆リモデリングを得るために追加の治療を必要とする患者を特定できる可能性があります。[28]
癌
ガレクチン-3 が癌細胞に及ぼす多様な影響は、この分子の独特な構造とさまざまな相互作用特性によるものです。ガレクチン-3 分子の過剰発現と局在の変化は患者の予後に影響を及ぼし、ガレクチン-3 の作用を標的とすることは、癌治療に効果的な治療薬の開発に向けた有望な治療戦略となります。
ガレクチン3の過剰発現と細胞内および細胞間の局在の変化は、癌の状態でよく見られます。ガレクチン3の多くの相互作用と結合特性は、その位置に基づいてさまざまな細胞活動に影響を及ぼします。ガレクチン3の発現の変化は、癌細胞の増殖と分化、化学誘引、アポトーシス、免疫抑制、血管新生、接着、浸潤、転移に影響を及ぼす可能性があります。[29]
ガレクチン3の過剰発現は、腫瘍性形質転換と形質転換表現型の維持を促進するとともに、腫瘍細胞の細胞外マトリックスへの接着を強化し、転移の拡散を増加させる。ガレクチン3は、細胞内局在に応じて、アポトーシスを阻害するか促進するかのいずれかになる。免疫調節において、ガレクチン3は免疫細胞の活動を調節し、腫瘍細胞が免疫系を回避するのに寄与する。ガレクチン3は血管新生を促進するのにも役立つ。[29]
特にガレクチンとガレクチン3の癌における役割については精力的に研究されてきた。[30]注目すべきことに、ガレクチン3は癌の転移において重要な役割を果たすことが示唆されている。[31]
臨床応用
心血管リスク指標
慢性心不全は、BGメディシン社が開発しアボット社が販売するARCHITECT免疫化学プラットフォームを使用したガレクチン3検査によって示されることがわかっており、どの患者が最もこの疾患のリスクが高いかを判断するのに役立ちます。この検査は、ビオメリュー社が販売するVIDASプラットフォームでも提供されています。 [32] Pecta-Sol Cは、アイザック・エリアスがエコニュージェニクス社と共同で開発した予防策として、細胞表面のガレクチン3結合部位に結合します。[33]
ガレクチン3は特発性肺線維症患者で上方制御されている。ガレクチン3刺激を受ける細胞（線維芽細胞、上皮細胞、筋線維芽細胞）は線維症の形成とコラーゲン形成を上方制御した。[34]線維症は体内再生の多くの側面で必要である。心筋内層は常に必要な線維症を起こしており、ガレクチン3の阻害は心筋線維形成を妨げる。ある研究では、ガレクチン3の薬理学的阻害は心臓線維症、左心室機能不全、それに続く心不全の発症を軽減すると結論づけられた。[34]
医薬品開発
スウェーデンのGalecto Biotechは、線維症、特に特発性肺線維症を治療するためにガレクチン3を標的とした薬剤の開発に注力している。[35] 米国のGalectin Therapeuticsも臨床応用のためにガレクチンを標的にしている。前臨床研究では、ガレクチン3の阻害により門脈圧亢進症と線維症が大幅に軽減されることが実証されている。[36] Galectin Therapeuticsのガレクチン3阻害剤GR-MD-02（ベラペクチン）は、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の第3相ヒト臨床試験で不合格となった。ベラペクチンの以前の第1相データでは、癌免疫療法の有効性の向上と副作用の軽減が示された。[37] [38] [39]
バイオマーカー
ガレクチン-3は、さまざまな癌の診断マーカーとしてますます使用されています。これはスクリーニングされ、癌の進行を予測するための予後因子として使用できます。ガレクチン-3は、さまざまな種類の癌にさまざまな影響を与えます。[40]ガレクチン-3の発現が高い癌に対する1つのアプローチは、治療反応を高めるためにガレクチン-3を阻害することです。[41]
インタラクション
LGALS3はLGALS3BPと相互作用することが示されている。[42] [43] [44]
メラノサイト細胞ではLGALS3遺伝子の発現はMITFによって制御されている可能性がある。[45]
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