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| AT16L1 型番 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | ATG16L1、オートファジー関連 16 様 1 (S. cerevisiae)、APG16L、ATG16A、ATG16L、IBD10、WDR30、オートファジー関連 16 様 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：610767; MGI : 1924290;ホモロジーン: 41786;ジーンカード：ATG16L1; OMA :ATG16L1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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オートファジー関連16様1は、ヒトではATG16L1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5]このタンパク質は、オートファジー関連ATG12- ATG5 /ATG16複合体のサブユニットとして特徴付けられ、LC3（ATG8）の脂質化とオートファゴソームの形成に本質的に重要である。この複合体は膜に局在し、オートファゴソームの完成直前または直後に放出される。[6]
さらに、ATG16L1は細胞内膜輸送の調節や炎症など、オートファジーに依存しない他の機能も持っているようです。[6]オートファジーは一般的に、自然免疫と獲得免疫の活性化につながる経路で重要な役割を果たしています。[7]そのため、ATG16L1を含む多くのオートファジー関連タンパク質、それらの遺伝子発現、自己免疫疾患におけるその役割が現在詳細に研究されています。[いつ? ]
関数
オートファジーは細胞質成分をリソソームに運ぶ主要な細胞内分解システムであり、ほとんどの長寿命タンパク質といくつかの細胞小器官の分解を担っています。細胞小器官を含む細胞質成分は二重膜オートファゴソームに隔離され、その後リソソームと融合します。ATG16L1はオートファジーに不可欠な大きなタンパク質複合体の成分です。[8] [9] ATG16Lと相互作用するいくつかのタンパク質が特定され、その機能が明らかにされています。ATGL16Lはオートファジーだけでなく、細菌感染時の異種食作用、ヒトB細胞での抗原提示、マウス胎児線維芽細胞の細胞膜修復、ホルモン分泌、ショウジョウバエのアルコール誘発性鎮静反応にも重要な役割を果たしているようです。[10]
構造
ATG16L1タンパク質は、 ATG5ユビキチンフォールドへの結合に必要なαヘリックスを含むN末端領域、中間領域（コイルドコイルドメイン、CCD）、およびC末端部分にあるβプロペラを形成する7つのWD40リピートからなるドメインの3つの主要なドメインで構成されています。これらのドメインの多型や変異は、いくつかの疾患に関連していると考えられています。[11]
現在のモデルによれば、ATG16L1 は、ATG12-ATG5 といくつかの ATG16L1 二量体を含む約 800 kDa の複合体として存在すると考えられています。これらの二量体は、主にタンパク質の CCD 領域と ATG5 結合部位で構成されています。中央の領域は、ATG16L1 の機能に不可欠であると考えられています。CCD 欠失マウスは表現型異常と新生児死亡を示しましたが、WD40 領域欠失表現型ではこれらのいずれも観察されませんでした。驚くべきことに、CCD の過剰発現と欠失は、オートファゴソーム形成の阻害につながります。[11]
臨床的意義
ATG16L1は結腸、腸細胞、白血球、脾臓で発現しています。最近の研究では、ATG16L1遺伝子の変異がクローン病に関連している可能性があることが示されています。[12] [13] [14] ATG16L1遺伝子のコーディング多型は、ATG16L2と同様にクローン病発症の危険因子であると考えられています。動物モデルでは、 ATG16L1は腸幹細胞の機能、腸細胞の形態構造、パネート細胞の顆粒放出経路に必須のタンパク質であると思われます。 [10]
細菌の侵入は、 NOD1とNOD2によるATG16L1のリクルートにつながる。これにより、RIP2/ NF-κBに依存しない方法でオートファジーが発生する。NOD2はATG16L、ATG5、ATG7と相互作用し、オートファジー誘導とMHCクラスII抗原特異的CD4 + T細胞応答を介して抗菌免疫応答を提供することも知られている。 [15] ATG16L1のレベルが低いと、細菌侵入部位での細菌オートファジーに重要なATG16L1-NOD2複合体の形成が低下することも示されている。オートファジーの阻害は、RIP2キナーゼを介してNOD2シグナル伝達とサイトカイン応答の誘導につながる。これにより、インタークロウキン-1 （IL-1β）などの非常に強力な炎症性サイトカインのmRNA発現の増加が促進される。[7] [16]
ATG16L1 はウイルス感染にも関与している。オートファジーを通じてウイルス粒子はリソソーム分解経路に運ばれ、特定の種類のパターン認識受容体と照合してI 型インターフェロン(IFN-I) の発現とウイルス除去を開始する。興味深いことに、ATG5-ATG12/ATG16L1 複合体はRIG-I 様受容体経路と IFN-I 発現を負に制御する。これらの遺伝子の 1 つが欠失したマウスはウイルス複製に抵抗性があるように見える。これはおそらく、ウイルスのライフサイクルを妨げる IFN-I の無秩序な過剰発現によるものである。[6]
ATG16L2 は関連タンパク質であり、これも高度に保存されています (ATG16L1 と 2 はどちらも 94% と 83% の配列同一性を共有しています)。ATG16L2 発現の変化は多発性硬化症(MS) と相関していることが示されており、この疾患の血清バイオマーカーとして、特に再発率の予測に使用できます。興味深いことに、ATG16L2 mRNA 発現は、MS 患者の末梢血から分離された T 細胞では、年齢を合わせた健康な対照群と比較して大幅に減少 (約 4 倍低い) しており、これは異常な活性化を反映している可能性があります。[10]
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000026289 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
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さらに読む
- 水島 暢、熊 明、小林 勇、山本 明、松葉 正、高尾 孝、他 (2003 年 5 月)。「マウス Apg16L は、新規 WD リピートタンパク質で、Apg12-Apg5 複合体によりオートファジー分離膜を標的とする」。Journal of Cell Science。116 ( Pt 9): 1679–88。doi : 10.1242/jcs.00381。PMID 12665549 。
- Clark HF、Gurney AL、Abaya E、Baker K、Baldwin D、Brush J、他 (2003 年 10 月)。「分泌タンパク質発見イニシアチブ (SPDI)、新規ヒト分泌タンパク質および膜貫通タンパク質を同定するための大規模な取り組み: バイオインフォマティクスによる評価」。ゲノム研究。13 ( 10 ) : 2265–70。doi :10.1101/gr.1293003。PMC 403697。PMID 12975309。
- Bouwmeester T、Bauch A、Ruffner H、Angrand PO、Bergamini G、Croughton K、他 (2004 年 2 月)。「ヒト TNF-α/NF-κB シグナル伝達経路の物理的および機能的マップ」。Nature Cell Biology。6 ( 2 ) : 97–105。doi : 10.1038/ncb1086。PMID 14743216。S2CID 11683986。
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- Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, et al. (2006年1月). 「転写調節の多様化：ヒト遺伝子の推定代替プロモーターの大規模な同定と特徴付け」. Genome Research . 16 (1): 55–65. doi :10.1101/gr.4039406. PMC 1356129. PMID 16344560 .
- Hampe J、Franke A、Rosenstiel P、Till A、Teuber M、Huse K、他 (2007 年 2 月)。「非同義 SNP のゲノムワイド関連スキャンにより、ATG16L1 におけるクローン病の感受性変異が特定される」。Nature Genetics。39 ( 2 ) : 207–11。doi : 10.1038/ng1954。PMID 17200669。S2CID 24615261。
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外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト ATG16L1 ゲノムの位置と ATG16L1 遺伝子の詳細ページ。
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。