ＥＩＦ４Ｅ

ＥＩＦ４Ｅ
利用可能な構造 ＰＤＢ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 1IPB、1IPC、1WKW、2GPQ、2V8W、2V8X、2V8Y、2W97、3AM7、3TF2、3U7X、4AZA、4BEA、4DT6、4DUM、4TPW、4TQB、4TQC、4UED、5ABI
識別子
エイリアス	EIF4E、真核生物翻訳開始因子 4E、AUTS19、CBP、EIF4E1、EIF4EL1、EIF4F、eIF-4E
外部ID	オミム：133440; MGI : 95305;ホモロジーン: 123817;ジーンカード：EIF4E; OMA :EIF4E - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体4（ヒト）[1] バンド 4q23 始める 98,879,276 bp [1] 終わり 98,929,133 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 染色体3（マウス）[2] バンド 3 G3|3 64.3 cM 始める 138,231,940 bp [2] 終わり 138,265,457 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 精子 アキレス腱 卵母細胞 心室帯 神経節隆起 二次卵母細胞 右精巣 直腸 左精巣 結腸上皮 トップの表現 網膜の神経層 桑実胚 胎児の尾 性器結節 心室帯 海馬歯状回顆粒細胞 胚 胚 太ももの筋肉 上前頭回 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 翻訳開始因子活性 真核生物開始因子4G結合 タンパク質結合 酵素結合 RNAキャップ結合 RNA 7-メチルグアノシンキャップ結合 RNA結合 翻訳調節活動 細胞成分 細胞質 クロマトイド体 RISC 複合体 Pボディ mRNAキャップ結合複合体 細胞質の核周囲領域 細胞質ストレス顆粒 真核生物翻訳開始因子 4F 複合体 細胞外エクソソーム 細胞質 細胞質リボ核タンパク質顆粒 タンパク質含有複合体 シナプス後 グルタミン酸シナプス シナプス後細胞質 生物学的プロセス 核転写されたmRNAポリ(A)テールの短縮 翻訳の否定的規制 ニューロン分化の負の調節 肺の発達 G1期 有糸分裂細胞周期の正の調節 行動的恐怖反応 核からのmRNAの輸出 幹細胞集団の維持 翻訳開始 ウイルスプロセス 翻訳の規制 核からのRNAの輸出 タンパク質生合成 オートファジーの負の制御 デキサメタゾン刺激に対する細胞反応 有糸分裂細胞周期のG1/S移行 シナプス後部での翻訳の調節、シナプス伝達の調節 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 1977 13684 アンサンブル ENSG00000151247 ENSMUSG00000028156 ユニプロット P06730 P63073 RefSeq (mRNA) NM_001130678 NM_001130679 NM_001968 NM_001331017 NM_007917 NM_001313980 RefSeq (タンパク質) NP_001124150 NP_001124151 NP_001317946 NP_001959 NP_001300909 NP_031943 場所 (UCSC) 4 章: 98.88 – 98.93 Mb 3 章: 138.23 – 138.27 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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真核生物翻訳開始因子4EはeIF4Eとしても知られ、ヒトではEIF4E遺伝子によってコードされるタンパク質である。^{[5] [6]}

真核細胞のmRNA のほとんどは、5' 末端が 7-メチルグアノシン 5 プライム キャップ構造、m7GpppX (X は任意のヌクレオチド) でブロックされています。この構造は、翻訳効率の向上、スプライシング、mRNA の安定性、RNA の核外輸送など、いくつかの細胞プロセスに関与しています。eIF4E は、リボソームをmRNA のキャップ構造に誘導するとともに、キャップ結合を必要とする RNA 代謝の他のステップに関与する真核生物の翻訳開始因子です。これは、遊離型としても、eIF4F開始前複合体の一部としても存在する 24 kD のポリペプチドです。 ^[7]多くの細胞 mRNA は、タンパク質に翻訳されるために eIF4E を必要とします。eIF4E ポリペプチドは、真核生物の翻訳装置の律速要素であると考えられており、真核生物のタンパク質合成の mRNA-リボソーム結合ステップに関与しています。

eIF4Fの他のサブユニットは、 ATPaseおよびRNAヘリカーゼ活性を有するeIF4Aと呼ばれる47kDのポリペプチド^[8]と、220kDのスキャフォールディングポリペプチドであるeIF4Gである^{[9] [10] [11]}。

一部のウイルスはeIF4Gを切断してeIF4E結合部位を除去し、eIF4Eなしでもタンパク質を翻訳できるようにする。また、最も有名なのは熱ショックタンパク質であるが、一部の細胞タンパク質は翻訳にeIF4Eを必要としない。ウイルスと細胞タンパク質はどちらも、 RNAの内部リボソーム進入部位を介して、またはeIF3dを経由するような他のRNA翻訳メカニズムを介してこれを実現する。^{[12] [13]}

eIF4Eは翻訳以外の役割も果たしており、eIF3D、eIF3I、PARN、核キャップ結合複合体CBCなどの因子を含む他のキャップ結合タンパク質は、eIF4Eに依存しない方法でキャップ依存性翻訳に関与することができます。^{[14] [15] [12] [16] [17] [13] [18]}これらの多くは、転写産物の特定の特徴と細胞の状況の両方に依存しているようです。

eIF4Eは、多くの哺乳類細胞型の核内に存在するほか、酵母、ショウジョウバエ、ヒトなどの他の種にも存在する。^{[19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26]} eIF4Eは核小体に存在し、そのサブセットはPML核小体と共局在し、さらに哺乳類の核質の一部にも拡散して存在する。^{[23] [ 21] [24] [25] [27] [28] [26]} 核内では、eIF4Eは選択されたRNAの輸出において明確な役割を果たしており、これがその発がん性表現型に寄与している。^{[29] [21] [24] [25] [27] [28] [30] [31] [32] [33]これは、eIF4EがRNAのm7G}キャップに結合する能力と、感受性転写産物の3'UTR内の50ヌクレオチドのeIF4E感受性要素（4ESE）の存在に依存しているが、他の要素も役割を果たす可能性がある。この形式の輸出はCRM1/XPO1経路に依存している。^{[21] [24] [27] [34] [35] [26]核eIF4Eは、 m7G}キャッピング、選択的ポリアデニル化、スプライシングなど、RNA処理における他の役割を果たすことが示されている。 ^{[36] [37] [38]}

eIF4Eの核内蓄積の増加、ならびにeIF4E依存性RNA輸出、m7G^{キャッピング}および選択された転写産物のスプライシングの増加は、高eIF4E AML患者サンプルの特徴である。^{[25] [30] [38] [37]} RNAは、RNA処理の特定のレベルのために、RNA内のUSERコードまたはシス作用要素に基づいて選択される。したがって、すべての転写産物がすべてのレベルの調節（翻訳を含む）に対して敏感であるわけではない。^{[35] [39] [18]} RNA輸出機能のために、eIF4Eは、eIF4Eの背側表面に直接結合するロイシンリッチペンタトリコペプチドリピートタンパク質（LRPPRC）に直接結合し、同時に4ESE RNAにも結合して、RNA輸出複合体の組み立てのプラットフォームとして機能する。^{[26] [35]}現在のモデルでは、LRPPRCはCRM1/XPO1に結合して核膜孔に入り、4ESE RNAを細胞質に輸送します。^{[28] [26] [35]}全体として、eIF4Eの核機能はプロテオームに強力な影響を及ぼし、eIF4Eがメッセージを書き換えるだけでなく、輸出の増加と場合によっては転写産物あたりのリボソーム数の増加による細胞質への蓄積の増加に基づいてタンパク質の生産を増加させることを可能にします。 RNA処理におけるその複数の役割には、m7Gキャップを介したRNAの結合が必要であるため、eIF4Eはキャップシャペロンタンパク質と考えることができます。

eIF4Eは比較的存在量が少ない開始因子であるため、複数のレベルで制御することができます。^{[40] [18]} eIF4Eの制御は、転写、RNA安定性リン酸化、細胞内局在、パートナータンパク質のレベルで達成される可能性があります。^[41]

a. 遺伝子発現とRNA安定性によるeIF4Eの調節

eIF4Eの転写制御のメカニズムは完全には解明されていない。しかし、いくつかの報告では、細胞周期中のmycレベルとeIF4E mRNAレベルの間に相関関係があることが示唆されている。^[42]この関係の根拠は、eIF4E遺伝子のプロモーター領域にある2つのmyc結合部位（CACGTG Eボックスリピート）の特徴付けによってさらに確立された。^[43]この配列モチーフはmycの他の生体内標的と共有されており、eIF4EのEボックスリピートの変異はプロモーター領域を不活性化し、それによってその発現を減少させる。

最近の研究では、eIF4EレベルはNFkBとC/EBPによって転写レベルで制御できることが示されています。^{[44] [45]} IkB-SRによる一次AML細胞の導入は、eIF4E mRNAレベルの減少だけでなく、eIF4Eタンパク質の再局在化をもたらしました。^[25] eIF4E mRNAの安定性は、HuRとTIARタンパク質によっても制御されます。^{[46] [47]} eIF4E遺伝子増幅は、頭頸部癌と乳癌の標本のサブセットで観察されています。^[48]

b. リン酸化によるeIF4Eの調節

細胞増殖を促進するホルモン、成長因子、ミトゲンなどの刺激も、eIF4Eをリン酸化することで翻訳速度を高めます。^[49] eIF4Eのリン酸化と翻訳速度は必ずしも相関しているわけではありませんが、細胞周期全体を通してeIF4Eのリン酸化の一貫したパターンが観察されており、G0期とM期にはリン酸化が低く_、 G1期とS期にはリン酸化が高いことが観察されています_。 [ ^50]この証拠は、セリン残基209のリン酸化がキャップされたmRNAに対するeIF4Eの親和性を高める可能性があることを示唆するeIF4Eの結晶構造によってさらに裏付けられています。

eIF4Eのリン酸化は、RNA輸出を抑制する能力と、細胞株で最初に示された発癌能にも関連している。^[51]

c. パートナータンパク質によるeIF4Eの調節

eIF4F複合体の組み立ては、eIF4E結合タンパク質（4E-BP）と呼ばれるタンパク質によって阻害されます。4E-BPは、キャップ依存性翻訳を阻害する小さな熱安定性タンパク質です。^[41]リン酸化されていない4E-BPはeIF4Eと強く相互作用して翻訳を防ぎますが、リン酸化されている4E-BPはeIF4Eに弱く結合するため、翻訳プロセスを妨げません。^[52]さらに、4E-BPの結合はeIF4EのSer209のリン酸化を阻害します。^{[53]注目すべきことに、4E-BP1は核と細胞質の両方に存在し、eIF4Eの核eIF4Es機能も調節する可能性が高いことを示しています。 [54]}最近の研究では、4E-BP3がeIF4E依存性mRNAの核細胞質輸出を制御することが示されました。^[55] 4E-BP1と同じ部位に結合するeIF4Eの細胞質調節因子も多数存在する。

eIF4Eの活性を刺激または抑制することができる他の多くのパートナータンパク質が見つかっており、例えば、HoxA9、Hex/PRH、Hox 11、Bicoid、Emx-2、Engrailed 2などのホメオドメイン含有タンパク質などがある。 ^{[56] [24] [57] [58] [59]} HoxA9はeIF4EのmRNA輸出と翻訳活性を促進するが、Hex/PRHはeIF4Eの核機能を阻害する。^{[25] [60] [61]} RNAヘリカーゼDDX3はeIF4Eと直接結合し、翻訳を調節し、PボディとmRNA輸出において潜在的な機能を有する。^{[62] [26]}

RING ドメインは eIF4E にも結合する。前骨髄球性白血病タンパク質 PML は、eIF4E の核 RNA 輸出と発癌活性の両方の強力な抑制因子であり、PML の RING ドメインは eIF4E の背側表面に直接結合して eIF4E の発癌活性を抑制し、さらに PML と eIF4E 核小体のサブセットは共局在する。^{[63] [21 ] [64] [23] [24] [28]} RNA-eIF4E 複合体は PML 小体では決して観察されず、これは PML が eIF4E の m7G キャップ結合機能を抑制するという観察と一致している。^{[21] [64] [28]}構造研究は、関連するアレナウイルス RING フィンガータンパク質であるラッサ熱 Z タンパク質が同様に背側表面で eIF4E に結合できることを示している。^{[64] [65] [66]}

eIF4E の核移行は、インポーチン 8 との直接的な相互作用によって媒介され、インポーチン 8 は eIF4E の m7G キャップ結合部位と結合する。^[32]実際、インポーチン 8 レベルの低下は、eIF4E 過剰発現細胞の発癌能とその RNA 輸出機能を低減する。インポーチン 8 は eIF4E のキャップ結合部位に結合し、NMR で観察されるように過剰な m ⁷ G キャップ類似体と競合する。eIF4E はインポーチン 8 RNA の RNA 輸出も刺激し、それによってインポーチン 8 タンパク質をさらに生成する。細胞の種類によっては、この役割を果たすインポーチンがさらに存在する可能性がある。初期の研究では、eIF4E トランスポータータンパク質 4E-T (eIF4ENIF1) が核移行を促進することが示唆されたが、その後の研究では、この因子はむしろ eIF4E の細胞質処理体 (P 体) への局在を変化させ、翻訳を抑制することが示された。^[67]

ポティウイルスのウイルスタンパク質ゲノム結合体 (VPg) は、キャップ結合部位で eIF4E に直接結合することがわかった。VPg はゲノム RNA に共有結合しており、この相互作用により VPg は「キャップ」として機能する。^{[68] [69] [16] [70]}ポティウイルスの VPg は、ポリオウイルスなどの他の VPg と配列や構造の相同性がない。試験管内では、VPg-RNA 結合体は m7 G キャップ RNA と同様の効率で翻訳された。^これは、VPg が eIF4E に結合して翻訳機構に関与していることを示す。一方、遊離 VPg (結合 RNA がない場合) は、細胞内で eIF4E のキャップ依存活性すべてと競合し、翻訳と RNA 輸出を阻害する。^[70]

d. eIF4Eの細胞内局在の制御

eIF4Eの機能を制御するいくつかの因子は、eIF4Eの細胞内局在も調節する。例えば、PRH/Hexの過剰発現はeIF4Eの細胞質保持につながり、その結果、mRNA輸出活性が失われ、形質転換が抑制される。^[24] PMLの過剰発現は、PMLとともにeIF4Eを核小体へ隔離し、RNAを含むeIF4E核小体の減少につながるが、これは抑制されたeIF4E依存性mRNA輸出と相関し、ストレスによって調節され得る。^{[21] [23] [25]} LRPPRCの過剰発現は、核内でのeIF4EとPMLの共局在を減少させ、eIF4EのmRNA輸出活性の増加につながる。上で議論したように、インポーチン8はeIF4Eを核内に取り込み、その過剰発現は細胞株におけるeIF4EのRNA輸出および発癌性形質転換活性を刺激する。一次AML細胞にIkB-SRを導入すると、eIF4E mRNAレベルが減少するだけでなく、eIF4Eタンパク質の再局在も得られた。^[25]

癌におけるeIF4Eの役割は、ラザリス・カラツァスらがeIF4Eの過剰発現が線維芽細胞の腫瘍形成性形質転換を引き起こすことを発見した後に確立されました。[ ^{71]この最初の観察以来、多くのグループがさまざまな細胞株でこれらの結果を再現しました。 [72]}その結果、eIF4Eの活性は、乳癌、肺癌、前立腺癌を含むいくつかの癌に関係していることがわかりました。実際、転移性ヒト腫瘍の転写プロファイリングにより、eIF4Eが一貫してアップレギュレーションされていることが知られている独特の代謝シグネチャが明らかになりました。^[73]

eIF4Eレベルは、急性骨髄性白血病（AML）、多発性骨髄腫、乳児ALL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、乳がん、前立腺がん、頭頸部がんなど多くのがんにおいて上昇しており、その上昇は一般に予後不良と相関している。^{[30] [74] [75] [76] [77] [ 78 ] [79] [80]} AMLなどのこれらのがんの多くでは、eIF4Eは核に濃縮されており、キャッピング、スプライシング、RNAエクスポート、翻訳など、eIF4Eのいくつかの活性が患者の一次検体で上昇していることが判明している。

eIF4Eを標的とした最初の臨床試験では、古い抗ウイルス薬であるリバビリンがm7Gキャップの競合薬として使用され、eIF4Eの調節異常に関連する癌細胞株および動物モデルで大きな活性を示した。^{[81] [82] [75] [31] [ 83] [ 84 ] [85 ] [78] [86] [87 ] [88] [89 ] [90] [80]} eIF4Eを標的とした最初の試験では、リバビリン単独療法がeIF4Eの活性を阻害し、AML患者の完全寛解を含む客観的な臨床反応につながることが実証された。^[30]興味深いことに、eIF4Eの核から細胞質への再局在は臨床的寛解と相関しており、核の活動が病気の進行に関連していることを示している。^[30]その後、AMLにおける抗白血病薬との併用によるリバビリンの試験では、寛解やeIF4Eの分子標的化などの客観的な臨床反応が再び示された。^{[76] [91]}  これらのAML研究では、臨床反応は核eIF4Eの減少、およびeIF4E核eIF4EとそのRNA輸出活性の再出現を伴う臨床再発と相関していた。リバビリンを併用した他の研究では、頭頸部癌で同様の有望な結果が示された。^[79]リバビリンは、これまでに検査されたeIF4Eのすべての活性（スプライシング、キャッピング、RNA輸出および翻訳）を阻害する。したがって、eIF4Eはヒトにおいて治療標的として成功しているが、リバビリンに対する薬剤耐性は長期的な疾患管理における新たな問題である。^{[84] [76] [91]}

eIF4Eは、前立腺癌のマウスモデルで非常に強力なアンチセンスオリゴヌクレオチドの標的にもなっていましたが^[92]、ヒトでの単剤療法試験では、マウスと比較してヒトのeIF4Eレベルを低下させる効率が悪かったため、臨床的利益は得られませんでした。^[93]また、キャップ結合部位と背側表面の間に結合するeIF4Eのアロステリック阻害剤も実験的に使用されています。^[94]

脆弱X精神遅滞タンパク質（FMR1）は、eIF4Eへの結合を介して特定のmRNAの翻訳を制御する働きをする。FMRPは、 EIF4EBP3、EIF4EBP1、およびEIF4EBP2を含む4E-BPに見られるものと構造的に類似したドメインでeIF4eに直接結合するCYFIP1に結合することによって作用する。FMRP/CYFIP1複合体は、翻訳の発生に必要なeIF4E-eIF4G相互作用を妨げるような方法で結合する。FMRP/CYFIP1/eIF4E相互作用は、 mRNAの存在によって強化される。特に、BC1 RNAは、FMRPとCYFIP1の間の最適な相互作用を可能にする。^[95] RNA-BC1は翻訳不可能な樹状mRNAであり、FMRPに結合して特定の標的mRNAとの会合を可能にする。 BC1は、FMRPを適切なmRNAにリクルートすることで、シナプスにおけるFMRPとmRNAの相互作用を制御する機能を果たす可能性がある。 ^[96]

さらに、FMRPは翻訳を抑制するために特定のmRNAにCYFIP1をリクルートする可能性がある。FMRP-CYFIP1翻訳阻害剤はニューロンの刺激によって制御される。シナプス刺激の増加はeIF4EとCYFIP1の解離をもたらし、翻訳の開始を可能にする。^[95]

EIF4E は以下と相互作用することが示されています:

その他の直接相互作用因子：PML、^{[21] [64]}アレナウイルスZタンパク質、^{[64] [63] [65] [66]}インポーチン8、^[32]ポティウイルスVPgタンパク質、^[70] LRPPRC、^{[35] [26]} RNMT ^[117]など。

• 真核生物の開始因子
• 真核生物開始因子 4F (eIF4F)