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| mTOR | |||||||
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 mTORC1ヘテロマー、ヒト | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | MTOR | ||||||
| 代替記号 | FRAP、FRAP2、FRAP1 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 2475 | ||||||
| HGNC | 3942 | ||||||
| オミム | 601231 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_004958 | ||||||
| ユニプロット | P42345 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 2.7.11.1 | ||||||
| 軌跡 | 第1 章36ページ | ||||||
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| RPTOR | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||
| シンボル | RPTOR | ||||||
| 代替記号 | KOG1、ミップ1 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 57521 | ||||||
| HGNC | 30287 | ||||||
| オミム | 607130 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_001163034.1 | ||||||
| ユニプロット | Q8N122 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第17章 25.3節 | ||||||
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mTORC1は、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質複合体1またはラパマイシン機構標的タンパク質複合体1としても知られ、栄養/エネルギー/酸化還元センサーとして機能し、タンパク質合成を制御するタンパク質複合体である。 [1] [2]
mTOR複合体1（mTORC1）は、mTORタンパク質複合体、mTORの調節関連タンパク質（一般にraptorとして知られる）、SEC13タンパク質8（MLST8）を伴う哺乳類致死タンパク質[説明が必要] 、 PRAS40、およびDEPTORから構成される。[2] [3] [4]この複合体は、mTORの古典的な機能、すなわち栄養/エネルギー/酸化還元センサーおよびタンパク質合成のコントローラーを体現している。[1] [2]この複合体の活性は、ラパマイシン、インスリン、成長因子、ホスファチジン酸、特定のアミノ酸およびその誘導体（例：L-ロイシンおよびβ-ヒドロキシβ-メチル酪酸）、機械的刺激、および酸化ストレスによって制御される。[2] [5] [6]最近、細胞の重炭酸イオン代謝がmTORC1シグナリングによって制御できることも実証されている。[7]
mTORC1の役割は、タンパク質の翻訳を活性化することです。[8]細胞が成長し、より多くのタンパク質を生産して増殖するためには、細胞はタンパク質生産に利用できる資源を確保する必要があります。したがって、タンパク質生産、ひいてはmTORC1の活性化のためには、細胞は十分なエネルギー資源、栄養素の利用可能性、酸素の豊富さ、そしてmRNAの翻訳を開始するための適切な成長因子を持っている必要があります。[4]
リソソームでの活性化
TSC複合体
タンパク質合成に必要な変数のほぼすべてが、TSC1/TSC2タンパク質複合体と相互作用することでmTORC1の活性化に影響を及ぼします。TSC2はGTPase活性化タンパク質（GAP ）です。そのGAP活性は、活性Rheb-GTP複合体のGTPを加水分解して不活性Rheb-GDP複合体に変換することにより、Rhebと呼ばれるGタンパク質と相互作用します。活性Rheb-GTPは、未解明の経路を介してmTORC1を活性化します。 [9]このように、mTORC1の活性化に影響を与える経路の多くは、TSC1/TSC2ヘテロ二量体 の活性化または不活性化を介して行われます。この制御は通常、複合体のリン酸化によって行われます。このリン酸化により、どのアミノ酸残基がリン酸化されるかに応じて、二量体が解離してGAP活性を失うか、またはリン酸化によりヘテロ二量体のGAP活性が増加する可能性があります。[10]このように、mTORC1の活性に影響を与えるシグナルは、mTORC1の上流にあるTSC1/TSC2複合体の活性化または不活性化を介して行われます。
ラグレーター・ラグ複合体
mTORC1は、細胞内のアミノ酸レベルに応じて、リソソームの表面にあるRagulator-Rag複合体で相互作用します。 [11] [12]細胞がタンパク質合成に適切なエネルギーを持っていたとしても、タンパク質のアミノ酸構成要素がなければ、タンパク質合成は起こりません。研究によると、アミノ酸レベルを欠乏させると、mTORC1シグナル伝達が阻害され、mTORC1が機能するためにはエネルギー豊富さとアミノ酸の両方が必要になることが示されています。アミノ酸が欠乏した細胞に導入されると、アミノ酸の存在により、 Rag GTPaseヘテロダイマーが活性構造に切り替わります。[13]活性Ragヘテロダイマーはraptorと相互作用し、mTORC1をRheb-GTPが位置する後期エンドソームとリソソームの表面に局在させます。 [14]これにより、mTORC1はRhebと物理的に相互作用できます。このように、Ragulator-Rag複合体はmTORC1をリソソームにリクルートし、Rhebと相互作用する。[15] [16]
ラグレーター-ラグ複合体の調節
Rag活性は、少なくとも2つの高度に保存された複合体によって制御されています。それは、 DEPDC5、NPRL2、NPRL3を含む「GATOR1」複合体と、 Mios、WDR24 、WDR59、Seh1L、Sec13を含む「GATOR2」複合体です。[17] GATOR1はRagsを阻害し（ RagサブユニットA / BのGTPase活性化タンパク質です）、GATOR2はDEPDC5を阻害することでRagsを活性化します。
上流シグナリング
受容体チロシンキナーゼ
Akt/PKB経路
インスリン様成長因子は、受容体チロシンキナーゼ（RTK）-Akt/PKBシグナル伝達経路を介してmTORC1を活性化することができる。最終的に、AktはTSC2のセリン残基939、セリン残基981、およびスレオニン残基1462をリン酸化します。 [18]これらのリン酸化部位は、細胞質アンカータンパク質14-3-3をTSC2にリクルートし、TSC1/TSC2二量体を破壊します。TSC2がTSC1と関連していない場合、TSC2はGAP活性を失い、Rheb-GTPを加水分解できなくなります。その結果、mTORC1が継続的に活性化され、インスリンシグナル伝達によるタンパク質合成が可能になります。[19]
AktはPRAS40もリン酸化して、mTORC1にあるRaptorタンパク質から脱落させます。PRAS40はRaptorがmTORC1の基質4E-BP1とS6K1をリクルートするのを妨げるので、PRAS40を除去すると、2つの基質がmTORC1にリクルートされ、このように活性化されるようになります。[20]
さらに、インスリンは血糖値が上昇すると膵臓のβ細胞から分泌される因子であるため、そのシグナル伝達によってタンパク質合成に必要なエネルギーが確保される。mTORC1シグナル伝達の負のフィードバックループにおいて、S6K1はインスリン受容体をリン酸化してインスリンに対する感受性を阻害することができる。[18]これはインスリン抵抗性に起因する糖尿病において大きな意義を持つ。[21]
MAPK/ERK経路
インスリン様成長因子1（IGF1）などのマイトジェンはMAPK/ERK経路を活性化し、TSC1/TSC2複合体を阻害してmTORC1を活性化することができる。[19]この経路では、Gタンパク質Rasはファルネシル基を介して細胞膜に繋がれ、不活性なGDP状態にある。成長因子が隣接する受容体チロシンキナーゼに結合すると、アダプタータンパク質GRB2がそのSH2ドメインに結合します。これにより、Sosと呼ばれるGEFがリクルートされ、Ras Gタンパク質が活性化されます。RasはRaf（MAPKKK）を活性化し、 RafはMek（MAPKK）を活性化し、MekはErk（MAPK）を活性化します。[22] ErkはRSKを活性化することができます。ErkはTSC2のセリン残基644をリン酸化しますが、RSKはTSC2のセリン残基1798をリン酸化します。[23]これらのリン酸化によりヘテロ二量体が分解され、mTORC1を活性化させるRhebの不活性化が防止されます。
RSKはraptorをリン酸化することも示されており、これはPRAS40の阻害効果を克服するのに役立つ。[24]
JNK経路
c-Jun N末端キナーゼ（JNK）シグナル伝達は、遺伝子発現、神経発達、細胞生存に関連するストレスシグナル伝達経路に不可欠なミトゲン活性化プロテインキナーゼ（ MAPK ）シグナル伝達経路の一部です。最近の研究では、JNKがRaptorのSer-696、Thr-706、Ser-863をリン酸化する際に直接的な分子相互作用があることが示されています。 [25] [26]そのため、mTORC1の活性はJNKに依存しています。したがって、JNKの活性化は、S6キナーゼやeIFなどのmTORC1の下流エフェクターを介してタンパク質合成に役割を果たします。[27]
Wnt経路
Wnt経路は生物の発達における細胞の成長と増殖に関与しているため、この経路の活性化は mTORC1 も活性化すると考えられる。Wnt 経路の活性化はグリコーゲン合成酵素キナーゼ 3 ベータ ( GSK3B ) を阻害する。[28] Wnt 経路が活性化していない場合、GSK3B は AMPK による Ser1345 のリン酸化と連動して TSC2 の Ser1341 と Ser1337 をリン酸化することができる。AMPK はまず Ser1345 をリン酸化してからでないと、GSK3B がその標的セリン残基をリン酸化できないことがわかっている。GSK3B が活性化していれば、この TSC2 のリン酸化によってこの複合体が活性化される。Wnt 経路は GSK3 シグナル伝達を阻害するため、活性化 Wnt 経路は mTORC1 経路にも関与している。したがって、mTORC1 は発達中の生物のタンパク質合成を活性化することができる。 [28]
サイトカイン
腫瘍壊死因子α （TNF-α）のようなサイトカインは、IKKβ （IKK2としても知られる）を介してmTOR活性を誘導することができる。[29] IKKβはTSC1のセリン残基487とTSC1のセリン残基511をリン酸化することができる。これによりヘテロ二量体TSC複合体が崩壊し、Rhebは活性なGTP結合状態を維持する。
エネルギーと酸素
エネルギー状態
翻訳が行われるためには、豊富なエネルギー源、特にATPの形で存在する必要があります。ATPのレベルがAMPなどの他の形態に加水分解されて存在せず、AMPとATP分子の比率が高くなりすぎると、AMPKが活性化されます。AMPKはタンパク質合成などのエネルギー消費経路を阻害し続けます。[30]
AMPKはTSC2のセリン残基1387をリン酸化することができ、これによりこの複合体のGAP活性が活性化され、Rheb-GTPがRheb-GDPに加水分解される。これによりmTORC1が不活性化され、この経路を介したタンパク質合成が阻害される。[31]
AMPKはRaptorの2つのセリン残基をリン酸化することもできる。このリン酸化Raptorは14-3-3をリクルートして結合させ、RaptorがmTORC1複合体の一部となるのを防ぐ。mTORC1はRaptorなしでは基質をリクルートできないため、mTORC1を介したタンパク質合成は起こらない。[32]
LKB1はSTK11としても知られ、AMPKを活性化することができる腫瘍抑制因子として知られています。mTORC1のこの側面に関するさらなる研究は、癌との強い関連性を明らかにするのに役立つかもしれません。[33]
低酸素ストレス
細胞内の酸素レベルが低い場合、細胞はタンパク質合成を阻害することでエネルギー消費を制限します。低酸素状態では、低酸素誘導因子1アルファ（HIF1A）がREDD1（別名DDIT4）の転写を安定化および活性化します。翻訳後、このREDD1タンパク質はTSC2に結合し、14-3-3がTSC複合体を阻害するのを防ぎます。したがって、TSCはRhebに対するGAP活性を保持し、RhebはGDPに結合したままになり、mTORC1は不活性になります。[34] [35]
低酸素ストレスや低酸素状態下ではミトコンドリア内でATPの合成が欠如するため、AMPKも活性化し、そのプロセスを通じてmTORC1を阻害する。[36]
下流シグナリング
mTORC1は、p70-S6キナーゼ1（S6K1）および4E-BP1 （真核生物開始因子4E（eIF4E）結合タンパク質1）との相互作用を通じて、主に下流の標的のリン酸化および脱リン酸化を介して転写および翻訳を活性化します。 [1] S6K1と4E-BP1は真核細胞における翻訳を調節します。それらのシグナル伝達は、mRNAの5'末端にある翻訳開始複合体に収束し、翻訳を活性化します。
4E-BP1
活性化されたmTORC1は翻訳抑制タンパク質4E-BP1をリン酸化して、それを真核翻訳開始因子4E（eIF4E）から解放します。[37] eIF4Eは、真核翻訳開始因子4G（eIF4G）および真核翻訳開始因子4A（eIF4A）に自由に結合できます。[38]この複合体はその後、mRNAの5'キャップに結合し、ヘリカーゼである真核翻訳開始因子A（eIF4A）とその補因子である真核翻訳開始因子4B（eIF4B）をリクルートします。[39]ヘリカーゼは、 mRNAの5'非翻訳領域に生じるヘアピンループを除去するために必要であり、これによりタンパク質の未熟な翻訳が防止されます。[40] mRNAの5'キャップに開始複合体が組み立てられると、ヘアピンループがeIF4Aヘリカーゼによって分解されているため、 AUG開始コドンの開始部位をスキャンできるようになった40S小リボソームサブユニットがリクルートされる。 [41]リボソームがAUGコドンに到達すると、翻訳が開始される。
Ｓ６Ｋ
これまでの研究では、S6Kシグナル伝達はラパマイシン依存的にmTORによって媒介され、mTORがeIF3に結合するとS6KがeIF3複合体から置換されることが示唆されている。[42]低リン酸化S6KはeIF3スキャフォールド複合体に位置する。活性mTORC1はスキャフォールドにリクルートされ、そこに到達するとS6Kをリン酸化して活性化する。[18]
mTORC1はS6K1を少なくとも2つの残基でリン酸化しますが、最も重要な修飾はスレオニン残基（T389）で起こります。[43] [44]このイベントはPDPK1によるS6K1のその後のリン酸化を刺激します。[44 ] [45]活性S6K1は次にS6リボソームタンパク質（リボソーム の構成要素）とeIF4Bを活性化してタンパク質合成の開始を刺激し、それらを開始前複合体にリクルートします。[46]
活性S6KはSKARスキャフォールドタンパク質に結合し、エクソンジャンクション複合体（ EJC ）にリクルートされる。エクソンジャンクション複合体は、イントロンがスプライスされた後に2つのエクソンが結合するmRNA領域にまたがる。S6Kがこの複合体に結合すると、これらのmRNA領域での翻訳が増加する。[47]
S6K1は、mTORの負の制御ドメインの2つの部位（thr-2446とser-2448）をリン酸化することにより、mTORC1との正のフィードバックループにも参加することができる。これらの部位のリン酸化はmTORの活性を刺激すると思われる。[48] [49]
S6K はプログラム細胞死 4 ( PDCD4 )をリン酸化することもでき、これによりユビキチンリガーゼBeta-TrCP ( BTRC )による分解の対象となります。PDCD4 は eIF4A に結合して開始複合体に組み込まれるのを防ぐ腫瘍抑制因子です。
病気と老化における役割
mTOR が老化に関連していることは、2001 年に S6K の相同遺伝子である SCH9 がS. cerevisiaeで欠損し、寿命が 2 倍になったときに判明しました。[50]これにより、上流シグナル伝達と mTORC1 への関心が大きく高まりました。そのため、mTORC1 を阻害する研究が C. elegans、ショウジョウバエ、マウスのモデル生物で実施されました。mTORC1 を阻害すると、すべてのモデル種で寿命が大幅に延びました。[51] [52]幼児マウスの腸内細菌叢を破壊すると寿命が短くなることがわかり、mTORC1 シグナル伝達が潜在的なメカニズムとして関与していると考えられています。[53]
mTORC1の上流シグナル伝達に基づくと、食物摂取とmTORC1活性の間には明確な関係があることが観察されている。[54]最も具体的には、炭水化物摂取はインスリン成長因子経路を介してmTORC1を活性化する。さらに、アミノ酸摂取は分岐鎖アミノ酸/Rag経路を介してmTORC1を刺激する。したがって、食事制限はリソソームに収束するmTORCの上流経路の両方を介してmTORC1シグナル伝達を阻害する。[55]
オートファジー
オートファジーは真核細胞の主要な分解経路であり、マクロオートファジーによる損傷した細胞小器官の除去、またはミクロオートファジーによるタンパク質や小さな細胞破片の細胞質からの除去に不可欠です。[56]したがって、オートファジーは、細胞が古くて損傷した物質をより小さな成分に分解してリサイクルし、より新しく健康な細胞構造の再合成を可能にする方法です。 [56] したがって、オートファジーは、細胞の機能不全につながる可能性のあるタンパク質凝集体や損傷した細胞小器官を除去することができます。 [ 57 ]
mTORC1は活性化されるとオートファジー関連タンパク質13（Atg13）をリン酸化して、Atg1、Atg17、Atg101からなるULK1キナーゼ複合体への侵入を防ぎます。 [58]これにより、この構造が細胞膜のプレオートファゴソーム構造にリクルートされるのを防ぎ、オートファジーを阻害します。[59]
mTORC1はオートファジーを阻害すると同時にタンパク質合成と細胞増殖を刺激する能力があり、損傷したタンパク質や細胞小器官の蓄積を引き起こし、細胞レベルでの損傷に寄与する可能性がある。[60]オートファジーは加齢とともに低下するように見えるため、オートファジーの活性化は人間の寿命を延ばすのに役立つ可能性がある。[61]適切なオートファジープロセスの問題は、糖尿病、心血管疾患、神経変性疾患、および癌に関連している。[62]
リソソーム損傷
mTORC1はリソソーム上に位置し、リソソーム膜が損傷するとGALTORと呼ばれるタンパク質複合体によって阻害される。[63] GALTORには、細胞質レクチンで あるガレクチン8が含まれており、これは通常リソソーム腔に面している露出した複合糖質に結合して損傷したリソソーム膜を認識する。恒常性条件下では、ガレクチン8は 活性mTORと結合する。[63]膜損傷後、ガレクチン8はmTORと相互作用しなくなり、代わりにSLC38A9、RRAGA / RRAGB、およびLAMTOR1（Ragulatorの構成要素）を含む複合体に切り替わり、 mTORを阻害する。[63] mTOR阻害はオートファジーを活性化し、損傷したリソソームを除去する品質管理プログラムを開始する。[63]これはリゾファジーと呼ばれる。[64]
活性酸素種
活性酸素種は細胞内のDNAやタンパク質に損傷を与える可能性があります。[65]その大部分はミトコンドリアで発生します。[66]
酵母のTOR1遺伝子の欠失は、電子伝達系に関与する複合体をコードするミトコンドリアDNAの翻訳を促進し、ミトコンドリアの細胞呼吸を増加させる。[67]この電子伝達系が効率的でないと、ミトコンドリア皮質の還元されていない酸素分子が蓄積し、活性酸素種を生成し始める可能性がある。[68]癌細胞とmTORC1レベルが高い細胞はどちらも、ミトコンドリアの内膜での酸化的リン酸化よりも、細胞質での解糖にATP生成をより依存していることに注意することが重要です。[69]
mTORC1の阻害は、活性酸素種のレベルの増加に応じて、親電子応答要素と抗酸化物質の発現を調節することができる転写因子であるNFE2L2（NRF2 ）遺伝子の転写を増加させることも示されています。 [70]
AMPK誘導性eNOSは内皮細胞のmTORC1を制御することが示されています。内皮細胞の他の細胞タイプとは異なり、eNOS誘導性mTORC1およびこの経路はミトコンドリアの生合成に必要です。[71]
幹細胞
体内の幹細胞の保全は、早期老化の予防に役立つことが示されています。[72] mTORC1活性は、幹細胞の成長と増殖に重要な役割を果たします。[73] mTORC1をノックアウトすると、栄養芽層の発達が欠如するため、胚 致死につながります。[74]幹細胞をラパマイシンで処理すると、その増殖も遅くなり、幹細胞が未分化の状態で保全されます。[73]
mTORC1は造血幹細胞の分化と増殖に関与している。その発現上昇は造血幹細胞の早期老化を引き起こすことが分かっている。逆に、mTORを阻害すると造血幹細胞株が回復し再生する。[75] mTORC1が造血幹細胞の増殖と分化を阻害するメカニズムはまだ完全には解明されていない。[76]
ラパマイシンは臨床的には免疫抑制剤として使用され、T細胞とB細胞の増殖を予防します。[77]逆説的ですが、ラパマイシンは連邦政府認可の免疫抑制剤ですが、mTORC1阻害により機能的記憶T細胞の量と質が向上します。ラパマイシンによるmTORC1阻害は、 T細胞発達の拡大期にナイーブT細胞が前駆記憶T細胞になる能力を高めます。 [78]この阻害により、発達の縮小期に成熟T細胞になるこれらの記憶T細胞の質も向上します。[79]ラパマイシンによるmTORC1阻害は、老齢マウスのB細胞を劇的に増加させ、免疫システムを強化することにも関連しています。[75]ラパマイシンが免疫システムの反応を阻害するという この逆説は、制御性T細胞との相互作用など、いくつかの理由に関連しています。[79]
生体分子標的として
アクティベーター
抵抗運動、アミノ酸のL-ロイシン、およびβ-ヒドロキシ β-メチル酪酸(HMB) は、骨格筋細胞内でシグナル伝達カスケードを誘導し、mTOR のリン酸化、mTORC1 の活性化、それに続く筋原線維 タンパク質合成の開始 (すなわち、ミオシン、タイチン、およびアクチンなどのタンパク質の生成) を引き起こし、それによって筋肥大を促進することが知られています。
NMDA受容体拮抗薬 ケタミンは、即効性の抗うつ効果を媒介する重要な下流メカニズムとして、脳の内側前頭前皮質（mPFC）のmTORC1経路を活性化することがわかっている。 [80] NV -5138は、ロイシンアミノ酸センサーでありmTORC1の上流調節経路であるセストリン2のリガンドおよびモジュレーターであり、うつ病の治療薬として開発中である。[80]この薬剤は、mPFCを含むmTORC1経路を直接的かつ選択的に活性化し、ケタミンと同様の即効性の抗うつ効果を生み出すことがわかっている。[80]
阻害剤
mTORC1シグナル伝達を阻害することが示唆されている食物化合物には、 EGCG、レスベラトロール、クルクミン、カフェイン、アルコールなどがある。[81] [82]
第一世代の薬
mTORC1 がラパマイシンの標的として発見されたことを考慮すると、ラパマイシンはmTORC1 の最初の既知の阻害剤であった。[83]ラパマイシンは細胞質 FKBP12 に結合して足場分子として働き、このタンパク質が mTORC1 の FRB 調節領域 (FKBP12-ラパマイシン結合領域/ドメイン) にドッキングできるようにする。[84] FKBP12-ラパマイシン複合体が FRB 調節領域に結合すると、まだ知られていないプロセスによって mTORC1 が阻害される。mTORC2も、特に FKBP12 の発現レベルが高く FKBP51 の発現レベルが低い細胞培養株や組織ではラパマイシンによって阻害される。[85] [86] [87]
ラパマイシン自体は水溶性が低く、安定性も低いため、科学者はラパマイシンのこれら2つの問題を克服するためにラパログと呼ばれるラパマイシン類似体を開発した。[88]これらの薬剤はmTORの第一世代阻害剤と考えられている。[89]これらの他の阻害剤には、エベロリムスとテムシロリムスがある。親化合物のラパマイシンと比較して、エベロリムスはmTORC1タンパク質複合体に対してより選択的であり、mTORC2複合体にはほとんど影響を与えない。[90]エベロリムスによるmTORC1阻害は、腫瘍血管を正常化し、腫瘍浸潤リンパ球を増加させ、養子細胞移植療法を改善することが示されている。[91]
ラパマイシンの薬物名であるシロリムスは、1999年に米国食品医薬品局（FDA）によって、腎移植を受ける患者の移植拒絶反応を防ぐ目的で承認されました。[92] 2003年には、将来の心臓発作を予防するために動脈を広げるためのステントカバーとして承認されました。[93] 2007年には、mTORC1阻害剤が腎細胞癌などの癌の治療薬として承認され始めました。[94] 2008年には、マントル細胞リンパ腫の治療薬として承認されました。[95] mTORC1阻害剤は最近、膵臓癌の治療薬として承認されました。[96] 2010年には、結節性硬化症の治療薬として承認されました。[97]
第二世代の薬物
第二世代の阻害剤は、第一世代の阻害剤を処理細胞に導入した際に生じる上流シグナル伝達の問題を克服するために作られた。[98] mTORC1の第一世代阻害剤の問題の1つは、リン酸化S6Kからの負のフィードバックループがあり、リン酸化を介してインスリンRTKを阻害できることである。[99]この負のフィードバックループがなくなると、mTORC1の上流調節因子は、通常のmTORC1活性下よりも活発になる。もう1つの問題は、mTORC2はラパマイシンに耐性があり、これもまたmTORC1の上流で作用してAktを活性化することである。[88]したがって、mTORC1の上流シグナル伝達は、ラパマイシンおよびラパログによる阻害後も依然として非常に活発なままである。ラパマイシンとその類似体には、活性化免疫フィリンFKBP12のオフターゲット結合によって引き起こされる凝血促進副作用もあるが、これはゲダトリシブ、WYE-687、XL-388などの構造的に無関係なmTORC阻害剤では引き起こされない。[100]
第二世代の阻害剤は、mTORコアタンパク質自体のキナーゼドメイン上のATP結合モチーフに結合し、両方のmTOR複合体の活性を阻害することができる。 [98] [101] [102] [103]さらに、mTORタンパク質とPI3Kタンパク質は両方とも同じホスファチジルイノシトール3キナーゼ関連キナーゼ（PIKK）ファミリーのキナーゼであるため、一部の第二世代阻害剤はmTOR複合体と、mTORC1の上流で作用するPI3Kの両方に対して二重の阻害作用を有する。[88] 2011年現在、これらの第二世代阻害剤は臨床試験の第II相段階にあった。
第三世代の医薬品
第三世代の阻害剤は、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体の副作用の多くが、mTORC1の直接阻害の結果ではなく、mTORC2のオフターゲット阻害の結果として媒介されるという認識を受けて開発されました。[104] [105]シロリムスよりもmTORC1に対してより選択的なDL001などのラパマイシン類似体が開発され、マウスでは副作用が減少しました。[106]また、mTORC1とその内因性活性化因子Rhebとの相互作用を阻害するPRAS40などのペプチドやHY-124798 （Rheb阻害剤NR1）などの小分子など、新しい作用機序を持つmTORC1阻害剤も開発されています。[107] [108] NV-5440やNV-6297などの一部のグルコーストランスポーター阻害剤もmTORC1の選択的阻害剤です[109]
1970年以降、mTOR阻害剤を用いた臨床試験は1,300件以上実施されている。[110]
参考文献
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外部リンク
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