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| mTOR | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||
| シンボル | MTOR | ||||||
| 代替記号 | FRAP、FRAP2、FRAP1 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 2475 | ||||||
| HGNC | 3942 | ||||||
| オミム | 601231 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_004958 | ||||||
| ユニプロット | P42345 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 2.7.11.1 | ||||||
| 軌跡 | 第1 章36ページ | ||||||
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| リクター | |
|---|---|
| 識別子 | |
| シンボル | リクター |
| NCBI遺伝子 | 253260 |
| HGNC | 28611 |
| 参照シーケンス | NM_152756 |
| その他のデータ | |
| 軌跡 | 第5章 13.1ページ |
| MLST8 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||
| シンボル | MLST8 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 64223 | ||||||
| HGNC | 24825 | ||||||
| オミム | 612190 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_022372 | ||||||
| ユニプロット | 言語 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第16章 13.3節 | ||||||
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| MAPKA1 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||
| シンボル | MAPKA1 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 79109 | ||||||
| HGNC | 18752 | ||||||
| オミム | 610558 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_001006617.1 | ||||||
| ユニプロット | Q9BPZ7 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第9章 34.11 | ||||||
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mTOR複合体2（mTORC2）は、細胞の増殖と生存、細胞の移動、細胞骨格のリモデリングを制御するセリン/スレオニンキナーゼmTORによって形成される、急性ラパマイシン非感受性タンパク質複合体です。 [1]複合体自体はかなり大きく、7つのタンパク質サブユニットで構成されています。触媒mTORサブユニット、DEPドメインを含むmTOR相互作用タンパク質（DEPTOR）、哺乳類致死性sec-13タンパク質8（mLST8、GβLとしても知られる）、およびTTI1/ TEL2複合体は、mTORC2とmTORC1 の両方で共有されています。ラパマイシン非感受性mTORコンパニオン（RICTOR）、哺乳類ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質1（mSIN1）、およびrictor 1および2で観察されるタンパク質（Protor1/ 2）は、mTORC2にのみ見られます。[2] [3] RictorはmTORC2への基質結合のための足場タンパク質であることが示されている。[4]
関数
mTORC2 は mTORC1 ほど解明されていないが、生存キナーゼAktを活性化することで、成長因子に反応し、細胞代謝と細胞生存を調節することが示されている。[5]成長因子による mTORC2 の活性化は、 PI3K依存的に mTORC2-リボソーム結合を促進することで行われる。[6]この複合体は、 F-アクチンストレスファイバー、パキシリン、RhoA、Rac1、Cdc42、およびタンパク質キナーゼ C α ( PKCα )を刺激することで、アクチン細胞骨格の組織化における重要な調節因子としての役割を果たしている。[7]
mTORC2 はまた、IGF-IR、InsR、Akt/PKB、および血清およびグルココルチコイド誘導性タンパク質キナーゼSGKの調節を介して、細胞の増殖と代謝も調節します。 mTORC2 は、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼAkt/PKB をセリン残基 S473 およびセリン残基 S450でリン酸化します。 セリンのリン酸化は、 PDK1によるスレオニンT308 残基での Akt リン酸化を刺激し、Akt の完全な活性化をもたらします。[8] [9]クルクミンは、セリンのリン酸化を防ぐことで両方を阻害します。[10]さらに、mTORC2 の活性は、オートファジー[11] [12] (マクロオートファジー[13]およびシャペロン介在性オートファジー)の調節に関与していることが示されています。[14]さらに、mTORC2はチロシンキナーゼ活性を持ち、IGF-IRとインスリン受容体をそれぞれチロシン残基Y1131/1136とY1146/1151でリン酸化して、IGF-IRとInsRを完全に活性化します。[15]
mTORC2の細胞内での正確な局在はまだ不明です。その活性に基づくいくつかの知見は、ミトコンドリアなどの細胞内膜がmTORC2の可能性のある部位であることを示唆していますが、他の知見は複合体がさらに細胞膜に位置する可能性があることを示唆しています。ただし、これはAktとの関連によるものである可能性があります。[16]これらの膜が細胞内でmTORC2活性を示すのか、またはこれらのプールがmTORC2基質のリン酸化に寄与するのかは明らかではありません。[17]
ニューロンと好中球では、mTORC2はアクチン の重合を促進する。[18] [19] [20] mTORC2が減少したマウスはシナプス可塑性と記憶力が低下している。[18]
規制とシグナル伝達
mTORC2はインスリン、成長因子、血清によって制御されていると思われる。[21]主に栄養素によって刺激されるTORC1とは対照的に、TORC2は主に成長因子によって刺激される。[22]当初、mTORC2はラパマイシン非感受性物質として特定され、ラパマイシンへの急性曝露はmTORC2の活性やAktのリン酸化に影響を与えなかった。[8] しかし、その後の研究では、少なくとも一部の細胞株では、ラパマイシンへの慢性曝露は既存のmTORC2には影響を与えないが、遊離mTOR分子のラパマイシン阻害を促進し、新しいmTORC2の形成を阻害することが示された。[23] mTORC2は、癌細胞と肝臓や脂肪組織などの正常組織の両方で、生体内でのラパマイシンの慢性治療によって阻害される可能性がある。 [24] [25] Torin-1もmTORC2の阻害に使用できる。[13] [26]
上流シグナリング
他のPI3K調節タンパク質と同様に、mTORC2にはmSin1サブユニットがあり、これにはホスホイノシチド結合PHドメインが含まれています。このドメインは、インスリン依存性のmTORC2活性調節に不可欠であり、インスリンがない場合にはmTORC2の触媒活性を阻害します。この自己阻害は、PI3Kによって生成されたPIP 3が細胞膜に結合すると解除されます。mSin1サブユニットはAktによってリン酸化されることもあります。これは、Aktの部分的な活性化がmTORC2の活性化を刺激する正のフィードバックループの存在を示しています。その後、複合体はAktをリン酸化して完全に活性化します。[1] [27] [28]
意外かもしれませんが、mTORC2シグナル伝達もmTORC1によって制御されています。これは、 mTORC1とインスリン/PI3Kシグナル伝達の間に負のフィードバックループが存在するためです。AktとmTORC2の上流にあるインスリン/IGF-1受容体シグナル伝達の負の調節因子であるGrb10は、mTORC1によってリン酸化され、活性化されます。 [29]さらに、 Gタンパク質シグナル伝達 のいくつかの成分は、Ric-8Bタンパク質やいくつかの脂質代謝物として、mTORC2活性の重要な調節因子であることが明らかになっています。[30] [31] [32]
下流シグナリング
mTORC2は、主にAGC（PKA / PKG /PKC）タンパク質キナーゼファミリーのいくつかのメンバーのリン酸化を介して細胞の生存と増殖を制御します。 mTORC2はPKCαを介してアクチン細胞骨格を制御しますが[33]、細胞の移動と細胞骨格のリモデリングにおいてさまざまな制御機能を持つPKCファミリーの他のメンバーをリン酸化することができます。[34] [35] mTORC2はリン酸化において重要な役割を果たし、したがってAktの活性化に重要な役割を果たします。Aktは活性化されるとPI3Kの下流の重要なシグナル伝達成分です[36] 。また、SGK1、PKC [37]、およびHDACのリン酸化にも重要な役割を果たします。[38] [12]
病気における役割
mTORC2は代謝調節において重要な役割を果たしているため、多くのヒト病態に関連している可能性があります。mTORC2を含むmTORシグナル伝達の調節異常はインスリンシグナルの伝達に影響を及ぼし、そのためその生物学的機能を破壊し、2型糖尿病などの代謝障害を引き起こす可能性があります。[39]多くの種類のヒト癌では、mTORC2コアコンポーネントの変異と異常な増幅によって引き起こされるmTORC2の過剰活性化が頻繁に観察されています。[40]代謝レベルでは、mTORC2の活性化は癌細胞におけるグルコース代謝の変化に関連するプロセスを刺激し、全体としてワールブルク効果として知られています。[41] mTORC2を介した脂肪生成は、グリセロリン脂質とスフィンゴ脂質の合成を刺激することにより、肝細胞癌の促進に関連しています。[42]
mTORC2はラパマイシンに対して急性期には非感受性であるが、ラパマイシンの慢性投与はmTORC2シグナル伝達を阻害し、インスリン抵抗性と耐糖能障害を引き起こす。[1] [43] [12]対照的に、二重mTORC1/2阻害剤であるTorin1の食事投与は、ショウジョウバエの生殖能力を低下させることなく寿命を延長させ[44] 、mTORC2の下流標的であるAktハプロ不全はマウスの寿命を延長させた。[45]
mTORC2経路は肺線維症の発症に重要な役割を果たしており、サパニセルチブ（MLN-0128）などのその活性部位の阻害剤は、この疾患や類似の線維性肺疾患の治療に潜在性がある。[46]
慢性的なmTORC2活性は、リソソーム機能を障害することで全身性エリテマトーデスに影響を及ぼす可能性がある。[47]
組織特異的にRictorを欠損し、mTORC2 が不活性なマウスを用いた研究では、mTORC2 がグルコース恒常性の調節に重要な役割を果たすことがわかっています。肝臓でRictor遺伝子を欠損させることで肝臓特異的に mTORC2 が破壊されると、耐糖能障害、肝臓のインスリン抵抗性、肝臓の脂肪生成低下、雄の寿命短縮につながります。[48] [49] [50] [51] [52] Rictor欠損による脂肪特異的に mTORC2 が破壊されると、若いマウスでは高脂肪食から保護される可能性がありますが、[53]高齢のマウスでは脂肪肝とインスリン抵抗性につながります。[54]骨格筋におけるmTORC2の役割は解明されるまでに時間がかかったが、骨格筋におけるmTORC2/ Rictorの遺伝子欠損はインスリン刺激によるグルコースの取り込みの減少、およびインスリン抵抗性に対するmTORキナーゼ阻害剤の効果に対する抵抗性をもたらし、この組織におけるグルコース恒常性の調節におけるmTORの重要な役割を浮き彫りにした。[55] [56] [57]膵臓β細胞におけるmTORC2/ Rictorの欠損はβ細胞質量およびインスリン分泌の減少、ならびに高血糖および耐糖能障害をもたらす。 [ 58]マウスの視床下部におけるmTORC2活性は加齢とともに増加し、視床下部ニューロンにおけるRictorの欠損はマウスの肥満、虚弱性および寿命の短縮を促進する。[59]
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH) の TOR+complex+2}
