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| エイリアス | PKM、CTHBP、HEL-S-30、OIP3、PK3、PKM2、TCB、THBP1、ピルビン酸キナーゼ、筋肉、ピルビン酸キナーゼ M1/2、p58 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：179050; MGI : 97591;ホモロジーン: 37650;ジーンカード：PKM; OMA :PKM - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ピルビン酸キナーゼアイソザイムM1/M2（PKM1/M2）は、ピルビン酸キナーゼ筋アイソザイム（PKM）、ピルビン酸キナーゼK型、細胞質甲状腺ホルモン結合タンパク質（CTHBP）、 甲状腺ホルモン結合タンパク質1（THBP1）、またはOPA相互作用タンパク質3（OIP3）としても知られ、ヒトではPKM2遺伝子によってコードされる酵素です。[5] [6] [7] [8]
PKM2は、解糖酵素ピルビン酸キナーゼのアイソザイムです。組織のさまざまな代謝機能に応じて、ピルビン酸キナーゼのさまざまなアイソザイムが発現します。PKM2は、肺、脂肪組織、網膜、膵島などの一部の分化組織、および正常な増殖細胞、胚細胞、特に腫瘍細胞など、核酸合成率の高いすべての細胞で発現しています。[9] [10] [11] [12] [13] [14] [15]
発見
PKM2の発見は、1931年にドイツの生理学者でノーベル生理学・医学賞受賞者のオットー・ハインリヒ・ワールブルクによる実験室観察から始まりました。 [16] [17]ワールブルクの実験では、細胞がブドウ糖に依存し、好気条件下であっても発酵できることが示されています。これらの観察はワールブルク効果として知られています。その後の癌細胞の代謝要求に関する研究では、ピルビン酸キナーゼの特定のサブタイプ、特にM1とM2の研究に向けられてきました。
構造
PKM遺伝子にはPKM1とPKM2という2つのアイソザイムがコードされている。M遺伝子は12のエクソンと11のイントロンから構成される。PKM1とPKM2はM遺伝子の異なるスプライシング産物（PKM1の場合はエクソン9、PKM2の場合はエクソン10）であり、カルボキシ末端の56アミノ酸配列（アミノ酸378～434）のうち23アミノ酸のみが異なっている。[18] [19]
関数
ピルビン酸 キナーゼは解糖系の最終段階であるホスホエノールピルビン酸のピルビン酸への脱リン酸化を触媒し、解糖系における純ATP生成を担う。ミトコンドリア呼吸とは対照的に、ピルビン酸キナーゼによるエネルギー再生は酸素供給とは独立しており、固形腫瘍によく見られる低酸素状態下でも臓器の生存を可能にする。[20]
この酵素は様々な経路、タンパク質間相互作用、核輸送に関与しており、多様な意味合いを持つ複数の非解糖機能を果たす可能性があることを示唆しているが、このタンパク質の多面的な役割はまだ十分には解明されていない。しかし、Jmjd8の相互作用と制御による血管形成のプロセスと呼ばれる血管新生における機能的役割が示されている。 [21] [22]
ローカリゼーション
組織
PKM1アイソザイムは、筋肉や脳など、高いエネルギー再生率に大きく依存する臓器で発現しています。[23] [24] [25]
セルラー
PKM2は酵素ピルビン酸キナーゼM2（PKM2）であり、 腫瘍細胞と免疫細胞におけるタンパク質PDL-1発現の誘導とその調節を担うSTAT1の転写共活性化因子である。 [26]乳酸産生にはPKM2の上方制御が必要であり、それが炎症反応、臓器損傷、敗血症性死への寄与につながる[27] [28] [29]結果として、骨髄細胞におけるPKM2の除去、抗PD-L1の投与、または組換えインターロイキン-1（IL-7）の補充は、微生物の排除を容易にし、T細胞のアポトーシスを阻害し、多臓器不全を軽減し、Bmal1欠損マウスの敗血症性死を軽減する。[30]
細胞内
PKM2は細胞質酵素であり、ヘキソキナーゼ、グリセルアルデヒド3-P脱水素酵素、ホスホグリセリン酸キナーゼ、ホスホグリセロムターゼ、エノラーゼ、乳酸脱水素酵素など、いわゆる解糖酵素複合体内の他の解糖酵素と関連している。[25] [31] [32] [33]
しかし、PKM2 はC 末端ドメインに誘導性の核局在シグナルを含む。核内での PKM2 の役割は複雑で、増殖促進刺激だけでなくアポトーシス促進刺激も報告されている。一方で、核 PKM2 はPEP からヒストン 1 への直接リン酸転移によるヒストン1 のリン酸化に関与することがわかっている。他方、ソマトスタチン類似体、H 2 O 2、または紫外線によって誘導される PKM2 の核移行は、カスパーゼ非依存性プログラム細胞死と関連している。[34] [35] [36]
臨床的意義
腫瘍内での二重機能的役割
PKM2はほとんどのヒト腫瘍で発現している。[11] [14] [15]当初は、腫瘍形成中にPKM1からPKM2の発現に切り替えることが議論された。[37]しかし、これらの結論は、PKM1を発現するマウスの筋肉を唯一の非癌組織として使用したウェスタンブロットの誤った解釈の結果であった。臨床癌サンプルでは、PKM2の上方制御のみが確認され、癌特異性は確認されなかった。[38]
常に高活性の四量体型で存在し、アロステリックに制御されない、非常に相同性の高い PKM1 とは対照的に、PKM2 は四量体型だけでなく二量体型でも存在する可能性があります。PKM2の四量体型は、その基質であるホスホエノールピルビン酸 (PEP) に対して高い親和性を持ち、生理的 PEP 濃度で非常に活性です。PKM2 が主に高活性の四量体型である場合 (分化組織やほとんどの正常な増殖細胞の場合)、エネルギー生成時にグルコースがピルビン酸に変換されます。一方、PKM2 の二量体型は、その基質 PEP に対する親和性が低いことが特徴で、生理的 PEP 濃度ではほとんど不活性です。二量体 PKM2 は、PEP からピルビン酸への変換で ATP をほとんどまたは全く生成しないため、解糖系の ATP の正味収量はゼロになります。[39] PKM2が主に活性の低い二量体である場合（腫瘍細胞の場合）、ピルビン酸キナーゼより上のすべての解糖中間体が蓄積し、核酸、リン脂質、アミノ酸合成などの解糖中間体から分岐する合成プロセスに送られます。[ 23] [24] [25] 核酸、リン脂質、アミノ酸は重要な細胞構成要素であり、腫瘍細胞などの増殖が活発な細胞に非常に必要とされています。
ピルビン酸キナーゼは解糖系において重要な位置を占めているため、PKM2の四量体：二量体比によって、グルコース炭素がエネルギー生産の際にピルビン酸と乳酸に変換されるか（四量体）、合成プロセスに送られるか（二量体）が決まります。[23] [24] [25]しかし、PKM2活性が低く、上流中間体が合成プロセスに転用される場合でも、ピルビン酸キナーゼを迂回する86の経路を介して、グルコースやその他の代謝物の炭素原子を使用してピルビン酸と乳酸が生成します。[40]これらのピルビン酸キナーゼ迂回経路は、糖新生に関与する経路とは異なります。興味深いことに、ピルビン酸キナーゼ迂回経路の多くは、ミトコンドリアを通過する代謝物を使用しており、酸化的リン酸化とは無関係に、癌の代謝におけるミトコンドリアの重要性が強調されています。
腫瘍細胞では、PKM2は主に二量体であるため、腫瘍M2-PKと呼ばれています。血漿と便中の腫瘍M2-PKの定量は、腫瘍の早期発見と治療中の追跡研究のためのツールです。腫瘍細胞におけるPKM2の二量体化は、PKM2がさまざまな腫瘍性タンパク質（pp60v-src、HPV-16 E7、およびA-Raf）と直接相互作用することによって誘発されます。[31] [32] [41] [42] [43] PKM2とHERC1の間、およびPKM2とPKCdeltaの間の相互作用の生理学的機能は不明です。[44] [45] PKM2は、癌細胞が使用する主要な代謝経路である好気性解糖（ワールブルク効果）に不可欠な役割を果たしているためです。[26]マクロファージにおけるこの経路の克服は、実験的敗血症においてより良い結果につながる可能性がある。[46] [47] [48]このように、PKM2は、マクロファージや樹状細胞だけでなく腫瘍細胞におけるLPSおよび腫瘍誘導性PD-L1発現の調節因子である。 [26]
PKM2活性化剤を用いた研究では、二量体PKM2を四量体に変換して癌細胞の増殖を阻害することを検討してきた。[49]さらに、TEPP-46やDASA-58などの小分子活性化剤を用いてPKM2の四量体形態を標的とし、阻害に対する耐性を高めることに焦点を当てた研究も行われている。[50]
しかし、PKM2の四量体：二量体比は定常値ではない。解糖中間体であるフルクトース1,6-ビスリン酸のレベルが高いと、PKM2の二量体から四量体への再会合が誘発される。その結果、グルコースはピルビン酸と乳酸に変換され、エネルギーが生成され、フルクトース1,6-ビスリン酸のレベルが二量体への解離を可能にする臨界値を下回るまで続く。この調節は代謝予算システムと呼ばれている。[24] [25] [51] PKM2のもう一つの活性化因子はアミノ酸のセリンである。[24]甲状腺ホルモンの3,3´,5-トリヨード-L-チロニン（T3 ）はPKM2の単量体と結合し、四量体への会合を防ぐ。[52]
腫瘍細胞では、酸素の存在下で乳酸産生率が上昇することをワールブルク効果と呼びます。癌細胞を遺伝子操作してPKM2の代わりに成体PKM1を産生させると、ワールブルク効果が逆転し、これらの改変癌細胞の増殖率が低下します。[37]したがって、NIH 3T3細胞にgag-A-RafとPKM2のキナーゼ不活性変異体を共導入するとコロニーが減少しましたが、gag-A-Rafと野生型PKM2を共導入するとフォーカス形成が2倍になりました。[53]
PKM2の二量体型は腫瘍細胞においてタンパク質キナーゼ活性を持つことが観察されている。これは癌細胞のクロマチンのヒストンH3に結合してリン酸化することができ、それによって遺伝子発現の調節に役割を果たす。[54]このヒストンH3の修飾とそれに伴う遺伝子発現調節への関与は、腫瘍細胞の増殖の原因となり得る。[54]
PKM2 のピルビン酸キナーゼ活性は、プリン生合成の中間体である SAICAR (スクシニルアミノイミダゾールカルボキサミドリボース-5′-リン酸) によって促進される。がん細胞では、ブドウ糖欠乏により SAICAR レベルが上昇し、PKM2 のピルビン酸キナーゼ活性が刺激される。これにより、解糖経路が完了してピルビン酸が生成され、ブドウ糖欠乏状態でも生存できるようになる。[55]さらに、SAICAR が多量に存在すると、がん細胞におけるブドウ糖吸収と乳酸生成が変化する。[55]しかし、SAICAR の結合によっても、腫瘍細胞における PKM2 のタンパク質キナーゼ活性が十分に刺激されることが示されている。[56]次に、SAICAR-PKM2 複合体は、リン酸供与体として PEP を使用して、他の多くのタンパク質キナーゼをリン酸化できる可能性がある。これらのタンパク質の多くは、がん細胞の増殖の調節に寄与している。具体的には、PKM2はミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達の構成要素である可能性があり、これが不適切に機能すると細胞増殖の増加につながります。これは、SAICAR活性化PKM2と癌細胞の増殖との間に潜在的な関連があることを示唆しています。[56]
自然突然変異と発癌
PKM2の2つのミスセンス変異、H391YとK422Rが、がんを発症しやすいブルーム症候群患者の細胞で発見されました。結果によると、サブユニット間接触ドメインに変異が存在するにもかかわらず、K422RおよびH391Y変異タンパク質は野生型タンパク質と同様にホモテトラマー構造を維持しましたが、それぞれ75%と20%の活性低下を示しました。H391Yは、基質ホスホエノールピルビン酸に対する親和性が6倍増加し、協調的結合が損なわれた非アロステリックタンパク質のように挙動しました。しかし、K422Rではホスホエノールピルビン酸に対する親和性が大幅に失われました。 K422Rとは異なり、H391Yは、熱安定性の向上、さまざまなpH値での安定性、アロステリック阻害剤Pheの影響の低減、および活性化因子（フルクトース1,6-ビスリン酸）と阻害剤（Phe）の結合による構造変化に対する耐性を示した。両方の変異体は、最適pHが7.4から7.0にわずかにシフトした。[57]細胞環境でホモテトラマー野生型と変異PKM2を共発現し、モノマーレベルで2つの相互作用が生じることは、in vitro実験によってさらに実証された。クロスモノマー相互作用は、PKM2のオリゴマー状態を著しく変化させ、二量体化とヘテロテトラマー化を促進した。in silico研究では、ヘテロオリゴマー化がエネルギー的に有利であることを示す追加の裏付けが提供された。 PKM2のヘテロオリゴマー集団は活性と親和性が変化し、その発現は大腸菌と哺乳類細胞の増殖率の増加と倍数性の増加をもたらした。これらの特徴は腫瘍の進行に必須であることが知られている。[58]
さらに、外因性の野生型または変異型 PKM2 (K422R または H391Y) を安定的に発現している細胞、または野生型と変異型の両方を共発現している細胞 (PKM2-K422R または PKM2-H391Y) について、がん代謝および腫瘍形成能を評価しました。PKM2 と変異型 (K422R または H391Y) を共発現している細胞は、野生型または変異型 PKM2 のいずれかを個別に発現している細胞と比較して、有意に攻撃的ながん代謝を示しました。同様の傾向が、酸化耐性、腫瘍形成能、細胞増殖および腫瘍成長についても観察されました。これらの観察結果は、これらの変異の優性負性の性質を示しています。注目すべきことに、PKM2-H391Y を共発現している細胞は、研究したすべてのパラメータに最大の効果を示しました。腫瘍の発達において PKM2 のこのような優性負性障害機能は知られていません。また、PKM2活性が低下したBS患者が癌にかかりやすい可能性があること、そして将来的にPKM2の遺伝子変異を研究して癌全般との関連性を理解することが重要であることを初めて証明した。[59]
調整回路
がん細胞は、エネルギー代謝の再プログラミングを特徴としています。過去 10 年間で、がんに生じる代謝変化に関する理解が劇的に深まり、代謝を標的としたがん治療に大きな関心が寄せられています。PKM2 は、細胞増殖をサポートするためにグルコース代謝を調節する上で重要な役割を果たします。PKM2 は、他の PK アイソフォームと同様に、解糖系の最後のエネルギー生成ステップを触媒しますが、制御される能力が独特です。PKM2 は、遺伝子発現、選択的スプライシング、翻訳後修飾など、いくつかの細胞レベルで制御されます。さらに、PKM2 は主要な代謝中間体によって制御され、20 種類を超えるタンパク質と相互作用します。したがって、このアイソザイムは、解糖系の重要な調節因子であり、最近明らかになった他の新しい役割でも機能します。最近の証拠は、PKM2 の複雑な制御ネットワークに介入すると、腫瘍細胞の増殖に深刻な影響があることを示しており、この酵素が腫瘍治療の標的となる可能性があることを示唆しています。[60]
細菌による病原性
酵母ツーハイブリッドシステムでは、淋菌のOpaタンパク質がPKM2と相互作用することが判明した。この結果は、宿主代謝酵素PKM2との直接的な分子相互作用がピルビン酸の獲得と淋菌の増殖と生存に必要であることを示唆している。[61]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。[§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534" で編集できます。
参照
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