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| 臨床データ | |
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| 商号 | トリセル |
| その他の名前 | CCI-779 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a607071 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| 代謝 | 肝臓 |
| 消失半減期 | 17.3時間（テムシロリムス）；54.6時間（シロリムス）[2] |
| 排泄 | 尿（4.6％）、糞便（78％）[2] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.211.882 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ５６Ｈ８７ＮＯ１６ |
| モル質量 | 1 030 .303 グラムモル−1 |
  （これは何ですか？）（確認） | |
テムシロリムスは、 Toriselというブランド名で販売されており、腎細胞癌（RCC）の治療のための静脈内投与薬であり、ワイエス製薬によって開発され、2007年5月に米国食品医薬品局（FDA）によって承認され、[3] 2007年11月に欧州医薬品庁（EMA）によっても承認されました。 [1]これはシロリムスの誘導体およびプロドラッグです。
作用機序
テムシロリムスはmTORの特異的阻害剤であり、腫瘍細胞の増殖、成長、生存を制御するタンパク質の合成を阻害する。テムシロリムスは単独でも活性を示すが、体内でシロリムス（ラパマイシン）に変換されることも知られている。 [4]そのため、その活性はプロドラッグ自体よりも代謝物に起因する可能性が高い（製造業者は反対の主張をしている）。[5]テムシロリムスによる治療はG1期での細胞周期停止につながり、VEGFの合成を減らすことで腫瘍の血管新生も阻害する。[6]
mTOR（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）は細胞内のキナーゼ 酵素であり、腫瘍細胞が受け取る多数の多様な成長および生存シグナルを収集して解釈します。 [7] mTORのキナーゼ活性が活性化されると、その下流エフェクターであるサイクリンDや低酸素誘導因子1a（HIF-1a ）などの細胞周期タンパク質の合成が増加します。その後、HIF-1aはVEGFを刺激します。[8] mTORキナーゼが活性化されているかどうかによって、腫瘍細胞が増殖、成長、生存、血管新生に必要な主要なタンパク質を産生するかどうかが決まります。[9]
mTORは、成長因子表面受容体チロシンキナーゼ、がん遺伝子、腫瘍抑制遺伝子の喪失など、さまざまなメカニズムによって腫瘍細胞内で活性化されます。これらの活性化因子は、悪性形質転換および進行に重要であることが知られています。[10] mTORは、HIF-1aレベルの調節機能のため、腎癌（RCC）の生物学において特に重要です。フォンヒッペルリンドウ腫瘍抑制遺伝子の変異または喪失はRCCでよく見られ、HIF-1aの分解の低下として現れます。RCC腫瘍では、活性化されたmTORがこの転写因子とその血管新生標的遺伝子産物の合成を増加させることで、HIF-1aの蓄積をさらに悪化させます。[11]
効能
未治療の予後不良患者626人を対象とした国際3群第III相試験で、テムシロリムス、インターフェロンα、および両剤の併用が比較された。全生存期間の中央値は、インターフェロンα群（7.3か月）および併用群（8.4か月）と比較して、テムシロリムス群（10.9か月）で大幅に改善した。より良好な予後を有する患者の第一選択治療におけるテムシロリムスの役割、他の標的薬との併用方法、およびスニチニブまたはソラフェニブとの逐次療法としてのテムシロリムスの役割を決定するには、さらなる研究が必要である。[12]
副作用
毒性プロファイルは第III相試験で判明したものに基づいています。[13]
テムシロリムスは、臨床現場で進行性腎細胞癌患者に一般的に忍容性が高い。腎細胞癌患者におけるテムシロリムスの副作用プロファイルは主に代謝性であり、経口マルチキナーゼ阻害剤でよく見られる副作用と比較してQOLへの影響は最小限である。テムシロリムスのmTORに対する高い特異性は、テムシロリムスの忍容性に寄与している可能性が高い。しかし、テムシロリムスは癌患者の死亡率を上昇させる。[14]
肺毒性
テムシロリムスは肺毒性と関連があり、治療前の肺機能に異常がある、または肺疾患の既往歴がある被験者では、この合併症を発症するリスクが高まる可能性がある。[15]間質性肺疾患のリスクは、テムシロリムスの投与量が25 mgを超えると高まり、その症状には乾いた咳、発熱、好酸球増多、胸痛、労作時呼吸困難などがある。毒性は通常、治療後早期（数日から数週間以内）または後期（数か月から数年）に発生する。[16]
投与量
テムシロリムス投与中に注入反応が起こる可能性はあるものの、テムシロリムス投与当日に起こった過敏症反応のほとんどは重篤ではありませんでした。アレルギー反応のリスクを最小限に抑えるために、抗ヒスタミン薬の前処置（例えば、投与30分前にジフェンヒドラミン25～50 mgを投与）が推奨されます。[13] [16]
参照
参考文献
- ^ ab 「Torisel EPAR」。欧州医薬品庁。2018年9月17日。 2020年11月6日閲覧。
- ^ ab テムシロリムス薬物モノグラフ。Cancer Care Ontario。2014年6月。p.2。
- ^ 「FDA、進行性腎臓がんに対する新薬を承認」（プレスリリース）。米国食品医薬品局（FDA）。2007年5月30日。2012年10月16日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2013年10月15日閲覧。
- ^ ヘイスティングス、ケネス。「薬理学レビュー、申請番号22-088」（PDF）。FDA 。 2015年3月7日閲覧。
- ^ 「Temsirolimus Monograph for Professionals」。Drugs.com 。 2015年3月7日閲覧。
- ^ Wan X、Shen N、Mendoza A、Khanna C、Helman LJ (2006 年 5 月)。「CCI-779 は、mTOR/Hif-1alpha/VEGF シグナル伝達の標的化に関連する抗血管新生メカニズムによって横紋筋肉腫異種移植片の成長を阻害する」。Neoplasia。8 ( 5 ) : 394– 401。doi : 10.1593 /neo.05820。PMC 1592447。PMID 16790088。
- ^ Rubio -Viqueira B、Hidalgo M (2006年6月) 。「癌治療のためのmTOR標的化」。Current Opinion in Investigational Drugs。7 ( 6): 501– 12。PMID 16784020。
- ^ Hudson CC, Liu M, Chiang GG, Otterness DM, Loomis DC, Kaper F, et al. (2002年10月). 「哺乳類ラパマイシン標的タンパク質による低酸素誘導因子1αの発現と機能の調節」.分子細胞生物学. 22 (20): 7004–14 . doi :10.1128/MCB.22.20.7004-7014.2002. PMC 139825. PMID 12242281 .
- ^ デル・バッファロ D、チュフレーダ L、トリスキウオリオ D、デジデリ M、コネッティ F、ズピ G、ミレッラ M (2006 年 6 月)。 「ラパマイシン阻害剤テムシロリムスの哺乳類標的の抗血管形成能」。がん研究。66 (11): 5549–54 .土井:10.1158/0008-5472.CAN-05-2825。PMID 16740688。
- ^ Dancey JE (2006年9月). 「治療標的：MTORおよび関連経路」. Cancer Biology & Therapy . 5 (9): 1065– 73. doi : 10.4161/cbt.5.9.3175 . PMID 16969122.
- ^ Thomas GV, Tran C, Mellinghoff IK, Welsbie DS, Chan E, Fueger B, et al. (2006年1月). 「腎臓がんにおけるmTOR阻害剤に対する感受性は低酸素誘導因子によって決定される」. Nature Medicine . 12 (1): 122– 7. doi :10.1038/nm1337. PMID 16341243. S2CID 1853822.
- ^ Hudes G、Carducci M、Tomczak P、Dutcher J、Figlin R、Kapoor A、他 (2007 年 5 月)。「進行性腎細胞癌に対するテムシロリムス、インターフェロン アルファ、またはその両方」。The New England Journal of Medicine。356 (22): 2271–81。doi : 10.1056/ NEJMoa066838。PMID 17538086。
- ^ ab Bellmunt J、Szczylik C、Feingold J、Strahs A、Berkenblit A (2008年8月)。「進行性腎細胞癌および予後不良の特徴を有する患者におけるテムシロリムスの安全性プロファイルおよび毒性作用の管理」Annals of Oncology。19 ( 8): 1387– 92。doi : 10.1093/annonc/ mdn066。PMID 18385198。
- ^ Choueiri TK, Je Y, Sonpavde G, Richards CJ, Galsky MD, Nguyen PL, et al. (2013年8月). 「哺乳類ラパマイシン標的阻害剤による治療を受けた癌患者の発生率と治療関連死亡リスク」Annals of Oncology . 24 (8): 2092–7 . doi : 10.1093/annonc/mdt155 . PMID 23658373.
- Charles Bankhead (2013 年 2 月 17 日)。「がん治療における mTOR 薬の使用で致死的な AE が増加」。MedPage Today。
- ^ Duran I, Siu LL, Oza AM, Chung TB, Sturgeon J, Townsley CA, et al. (2006年8月). 「細胞周期阻害剤テムシロリムスの肺毒性の特徴」. European Journal of Cancer . 42 (12): 1875–80 . doi :10.1016/j.ejca.2006.03.015. PMID 16806903.
- ^ ab テムシロリムス薬物モノグラフ。Cancer Care Ontario。2014年6月。p.4。
外部リンク
- 「テムシロリムス」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
