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| 臨床データ | |
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| 商号 | プログラフ、アドバグラフ、プロトピック、その他 |
| その他の名前 | FK-506、フジマイシン |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a601117 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 局所、経口、静脈内 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 24% (5–67%)、脂肪分の多い食品を摂取した後は減少 |
| タンパク質結合 | ≥98.8% |
| 代謝 | 肝臓 CYP3A4、CYP3A5 |
| 消失半減期 | 移植患者の場合11.3時間（範囲3.5～40.6時間） |
| 排泄 | ほとんどが糞便 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.155.367 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ４４Ｈ６９ＮＯ１２ |
| モル質量 | 804.031 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
タクロリムスはプログラフなどのブランド名で販売されている免疫抑制剤です。同種 臓器移植後、臓器拒絶反応のリスクは中程度です。臓器拒絶反応のリスクを下げるために、タクロリムスが投与されます。この薬は、湿疹や乾癬などのT細胞媒介疾患の治療のための外用薬としても販売されています。たとえば、骨髄移植後の重度の難治性ぶどう膜炎、微小変化病の悪化、木村病、白斑に処方されます。猫や犬のドライアイ症候群の治療にも使用できます。 [7] [8]
タクロリムスは、身体の学習免疫反応（または適応免疫反応）の一部として、 T 細胞の発生と増殖を促進する分子であるインターロイキン 2の生成に関与するカルシニューリンを阻害します。
化学的には、マクロライド ラクトン[9]であり、1987年に日本の 土壌サンプルの発酵液からストレプトマイセス・ツクベンシスという細菌 が含まれていたことで初めて発見されました。世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[10] 2021年には、米国で296番目に処方される薬となり、50万件以上の処方がありました。[11] [12]
医療用途
臓器移植
シクロスポリンと同様の免疫抑制特性を有するが、はるかに強力である。ある研究では、タクロリムスによる免疫抑制は、シクロスポリンベースの免疫抑制と比較して、急性拒絶反応の発生率が有意に低いことと関連していた（30.7%対46.4%）。[13]肝移植後1年間の臨床転帰は、シクロスポリンよりもタクロリムスの方が良好である。[14] [15]長期転帰は同程度には改善されていない。タクロリムスは通常、ステロイド、ミコフェノール酸、バシリキシマブなどのIL-2受容体阻害剤を含む移植後カクテルの一部として処方される。投薬量は、投薬後の特定の時点での目標血中濃度に合わせて滴定される。[16]
肌
軟膏として、タクロリムスは、局所用コルチコステロイドや保湿剤が効かなかった場合、特にアトピー性皮膚炎などの皮膚炎（湿疹）の治療に使用されます。 [17] [18]ステロイドと同様の方法で炎症を抑制し、中程度の効力のステロイドと同等の効果があります。タクロリムスの重要な利点は、ステロイドとは異なり、皮膚の菲薄化（萎縮）やその他のステロイド関連の副作用を引き起こさないことです。 [19] [18]
活動性病変が治癒するまで塗布しますが、低用量（週2回）で継続的に使用したり、顔やまぶたの薄い皮膚に塗布したりすることもできます。[要出典]最長1年間の臨床試験が行われています。最近では、特に顔の部分における子供の分節性白斑の治療にも使用されています。[20]
目
タクロリムス溶液は、点眼薬として、飼い猫、飼い犬、飼い馬の角結膜炎やその他のドライアイ疾患の治療に獣医師によって処方されることがあります。[21] 人間の目への使用についても研究されています。[22] [23]
禁忌と注意事項
禁忌および注意事項は以下の通りである: [24]
局所使用
- 閉鎖包帯
- 悪性病変が既知または疑われる場合
- ネザートン症候群または類似の皮膚疾患
- 特定の皮膚感染症[19]
副作用
経口または静脈内投与
副作用は重篤になる可能性があり、感染症、心臓障害、高血圧、かすみ目、肝臓および腎臓の問題（タクロリムス腎毒性）[26] 、 高カリウム血症、低マグネシウム血症、高血糖、糖尿病、掻痒感、肺障害（シロリムスも肺障害を引き起こす）[27] 、食欲不振、不眠症、可逆性後脳症症候群、混乱、脱力感、うつ病、鮮明な悪夢、けいれん、神経障害、発作、震え、緊張病などのさまざまな神経精神疾患が含まれます。[28]
さらに、帯状疱疹やポリオーマウイルス感染症などの既存の真菌性または感染症の重症度を悪化させる可能性もあります。[24]
発がん性と突然変異誘発性
移植片拒絶反応を軽減するために免疫抑制剤を投与されている人では、悪性腫瘍（がん）のリスクが増加するという合併症が認められています。[24]最も一般的ながんは非ホジキンリンパ腫[29]と皮膚がんです。リスクは治療の強度と期間に関連しているようです。
局所使用
局所用タクロリムス軟膏の使用に関連する最も一般的な副作用としては、特に広範囲に使用した場合、最初の塗布時に灼熱感や痒みを感じたり、患部で日光や熱に対する感受性が高まったりすることが挙げられます。[要出典]インフルエンザ様症状、頭痛、咳、目の灼熱感はそれほど一般的ではありません。 [30]
がんリスク
タクロリムスと湿疹の関連薬（ピメクロリムス）は、がんリスクを伴うと疑われていたが、この問題は依然として論争の的となっている。FDAは、動物モデルと少数の患者に基づいて、2005年3月にこの薬に関する健康警告を出した。さらなるヒト研究でより決定的な結果が得られるまで、FDAは使用者に潜在的なリスクについて助言することを推奨している。しかし、英国の 皮膚科医の現在の慣行では、これを重大な実際の懸念とは見なさず、これらの新薬の使用を推奨する傾向が強まっている。[31] 2023年にランセット小児・青少年健康誌に掲載されたシステマティックレビューとメタアナリシスでは、2つの薬はがんリスクの増加とは関連がないという中程度の確実性の証拠で結論付けられた。[32]
インタラクション
シクロスポリンと同様に、タクロリムスにも幅広い相互作用があります。タクロリムスは主に肝臓酵素のシトクロムP450系によって代謝されますが、この系と相互作用して代謝活動を誘導または阻害する物質は数多くあります。[24]
相互作用には、タクロリムスの血漿濃度を上昇させるグレープフルーツとの相互作用が含まれる。移植後患者の罹患率および死亡率の主な原因は感染症であるため、最も一般的に報告されている相互作用には抗菌薬との相互作用が含まれる。エリスロマイシンやクラリスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質、および特にアゾール系（フルコナゾール、ボリコナゾール）のいくつかの新しいクラスの抗真菌薬は、シトクロム酵素と競合してタクロリムス濃度を上昇させる。[24]
薬理学
作用機序
タクロリムスはマクロライド系 カルシニューリン阻害剤である。T細胞では、T細胞受容体の活性化により細胞内カルシウムが増加し、カルモジュリンを介してカルシニューリンが活性化される。その後、カルシニューリンは転写因子である活性化T細胞核因子（NF-AT）を脱リン酸化してT細胞の核に移動し、IL-2や関連サイトカインをコードする遺伝子の活性を高める。タクロリムスはNF-ATの脱リン酸化を防ぐ。[33]
詳細には、タクロリムスは免疫フィリンFKBP12 (FK506 結合タンパク質)に結合してペプチジルプロリルイソメラーゼの活性を低下させ、新しい複合体を形成する。この FKBP12-FK506 複合体はカルシニューリンと相互作用してカルシニューリンを阻害し、Tリンパ球シグナル伝達と IL-2 転写の両方を阻害する。[34]この活性はシクロスポリンの活性と類似しているが、急性拒絶反応の発生率はシクロスポリン使用時よりもタクロリムス使用時の方が低い。[13]患者および移植片生存に関する短期的な免疫抑制は 2 つの薬剤間で同様であることが判明しているが、タクロリムスの方が脂質プロファイルがより良好であり、拒絶反応が移植片生存に及ぼす予後的影響を考慮すると、これは重要な長期的意味合いを持つ可能性がある。[35]
薬物動態
経口タクロリムスは消化管でゆっくりと吸収され、総バイオアベイラビリティは20～25%（5～67%の変動あり）で、 1～3時間後に最高血漿濃度（Cmax ）に達します。この薬を食事と一緒に摂取すると、特に脂肪分の多い食事と一緒に摂取すると、再吸収が遅くなり、バイオアベイラビリティが低下します。血液中では、タクロリムスは主に赤血球に結合し、血漿中にはわずか5%しか存在せず、そのうち98.8%以上は血漿タンパク質に結合しています。[24] [36]
この物質は肝臓で主にCYP3Aを介して代謝され、腸壁でも代謝される。循環血中に見られる代謝物はすべて不活性である。生物学的半減期は大きく異なり、クリアランスの違いにより、健康な人（平均43時間）の方が肝臓移植患者（12時間）や腎臓移植患者（16時間）よりも長いようである。タクロリムスは代謝物の形で主に糞便を介して排泄される。[24] [36]
タクロリムスは湿疹部に局所的に塗布した場合、生物学的利用能はほとんどないか全くない。[24]
薬理遺伝学
タクロリムスの代謝を担う主な酵素はCYP3A5です。CYP3A5内の遺伝子変異はCYP3A5タンパク質の活性に変化をもたらし、体内のタクロリムスの濃度に影響を及ぼします。特に、一塩基多型（SNP）rs776746（CYP3A5 *3/*3としても知られる）のGアレルがホモ接合である人は、機能しないCYP3A5タンパク質を持っています。Gアレルの頻度は世界各地で異なり、一部のアフリカ人集団の4％からコーカサス人集団の80～90％まであります。[37]多数の研究で、Gアレルがホモ接合である人は、Gアレルがホモ接合でない人と比較して、タクロリムスの濃度が高く、薬剤の投与量が少なくて済むことが示されています。タクロリムスの目標濃度を達成することは重要です。濃度が低すぎると移植拒絶のリスクがあり、濃度が高すぎると薬物毒性のリスクがあります。rs776746遺伝子型に基づいて患者に投与すると、目標タクロリムス濃度をより迅速かつ頻繁に達成できることを示唆する証拠があります。しかし、rs776746遺伝子型に基づく投与が臨床結果の改善（移植拒絶や薬物毒性のリスクの減少など）につながるかどうかについては一貫した証拠が不足しており、これはタクロリムスを服用している患者が治療薬物モニタリングの対象となるためと考えられます。[38] [39] [40] [41]
研究では、NR1I2 [42] [43]（PXRをコードする）などのCYP3A5以外の遺伝子の遺伝的多型もタクロリムスの薬物動態に大きな影響を与えることが示されている。
歴史
タクロリムスは1987年に発見されました。これは、1975年にラパヌイ（イースター島）でラパマイシン（シロリムス）が発見されたことに先立って発見された、最初のマクロライド系免疫抑制剤の一つです。 [44]これは土壌細菌であるストレプトマイセス・ツクベンシスによって生産されます。[45]タクロリムスという名前は、「つくばマクロライド系免疫抑制剤」に由来しています。[46]
タクロリムスの初期開発（新薬研究段階）は、当時開発コードFK-506と呼ばれ、その後数年間にわたって行われました。そのプロセスに関する直接の記述は、トーマス・スターツルの1992年の回顧録に記載されています。[47]
タクロリムスは1994年に米国食品医薬品局（FDA）によって肝臓移植での使用が初めて承認され[48] [49]、その後適応症は腎臓移植にも拡大されました。[50]タクロリムスのジェネリック版は2017年に米国で承認されました。[51]
タクロリムスは、2002年に欧州連合で中等度から重度のアトピー性皮膚炎の治療薬として医療用として承認されました。[52] 2007年には、適応症が拡大され、成人の腎臓または肝臓移植患者における移植拒絶反応の予防、および成人における他の免疫抑制剤による治療に抵抗性のある移植拒絶反応の治療が含まれるようになりました。[53] 2009年には、適応症が拡大され、成人および小児の腎臓、肝臓、心臓移植患者における移植拒絶反応の予防、および成人および小児における他の免疫抑制剤による治療に抵抗性のある移植拒絶反応の治療が含まれるようになりました。[54]
利用可能なフォーム
この薬のブランド版はアステラス製薬が所有しており、プログラフというブランド名で販売されており、1日2回投与される。他の多くの製造業者も、1日2回投与の製剤の代替ブランドの販売認可を保持している。[55]
販売承認されている1日1回投与の製剤には、アドヴァグラフ（アステラス製薬）とエンバルサス（米国ではベロキシス・ファーマシューティカルズ社がエンバルサスXRとして販売、欧州ではキエージ社が販売）がある。[55]これらの製剤は、血中濃度の薬物動態の変動を減らし、投与の遵守を容易にすることを目的としています。[要出典]
局所用製剤はLEOファーマ社からプロトピックという名前で販売されている。[55]
生合成
タクロリムスの生合成は、1型ポリケチド合成酵素（PKS 1）と非リボソームペプチド合成酵素（NRPS）の両方のハイブリッド合成である。研究によると、ハイブリッド合成は1型ポリケチド合成酵素の10個のモジュールと非リボソームペプチド合成酵素の1個のモジュールで構成されている。タクロリムスの合成酵素は、fkbと名付けられた19個の遺伝子クラスターに存在している。19個の遺伝子は、fkbQ、fkbN、fkbM、fkbD、fkbA、fkbP、fkbO、fkbB、fkbC、fkbL、fkbK、fkbJ、fkbI、fkbH、fkbG、allD、allR、allK、allAである。[56]
タクロリムスの生合成にはいくつかの方法があります。生合成の基本単位は、スターター単位として 4,5-ジヒドロキシシクロヘキサ-1-エンカルボン酸 (DHCHC) 1 分子、伸長単位としてマロニル CoA 4 分子、メチルマロニル CoA 5 分子、アリルマロニル CoA 1 分子です。ただし、マロニル CoA 2 分子は、メトキシマロニル CoA 2 分子に置き換えることができます。マロニル CoA 2 分子が置き換えられると、メトキシマロニル CoA 2 分子が置き換えられるポストシンターゼ調整ステップは不要になります。メトキシマロニル CoA からアシルキャリアタンパク質への生合成は、5 つの酵素 (fkbG、fkbH、fkbI、fkbJ、fkbK) によって進行します。アリルマロニル CoA は、プロピオニルマロニル CoA に置き換えることもできます。[56]
スターターユニットであるコリスミン酸からのDHCHCは、fkbO酵素によって形成され、CoAリガーゼドメイン（CoL）にロードされます。次に、NADPH依存性還元（ER）に進みます。3つの酵素、fkbA、B、Cは、ロードモジュールからPKS 1の最後のステップであるモジュール10までのプロセスを実行します。fkbB酵素は、C21でのアリルマロニルCoA合成またはおそらくプロピオニルマロニルCoA合成を担当します。これは、一般的なPKS 1の異常なステップです。前述のように、2つのメトキシマロニルCoA分子が2つのマロニルCoA分子に置き換えられると、モジュール7と8（C13とC15）で発生し、fkbA酵素がこのプロセスを実行します。 PKS 1 の最後のステップ (モジュール 10) の後、モジュール 10 の分子を使用して、L -リジンから形成され、fkbL 酵素によって触媒された 1 分子のL -ピペコリン酸が合成される。L -ピペコリン酸の合成プロセスは、fkbP 酵素によって実行される NRPS である。サブユニット全体を合成した後、分子は環化される。環化後、プレタクロリムス分子は、酸化やS -アデノシルメチオニンなどの合成後調整ステップを経る。特に、fkbM 酵素は DHCHC スターターユニットのアルコール (茶色で示される炭素番号 31) を標的としたアルコールのメチル化を担当し、fkbD 酵素は C9 (緑色で示される) を担当する。これらの調整ステップの後、タクロリムス分子は生物学的に活性になる。[56] [57] [58]
研究
ループス腎炎
タクロリムスはループス腎炎において重篤な感染症のリスクを軽減すると同時に腎機能の寛解を促進することが示されています。[59] [60]
潰瘍性大腸炎
タクロリムスは、炎症性腸疾患の一種である潰瘍性大腸炎（UC）に伴う炎症を抑えるために使用されてきました。タクロリムスは、ほとんどが試験ケースでのみ使用されていますが、UCの再発の抑制に著しく効果的であることが示されています。[61] 2022年に更新されたコクランの系統的レビューでは、UCの寛解と改善を達成するにはタクロリムスがプラセボよりも優れている可能性があることがわかりました。[62]
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さらに読む
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