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| エイリアス | ATG5、APG5、APG5-LIKE、APG5L、ASP、hAPG5、オートファジー関連5、SCAR25 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：604261; MGI : 1277186;ホモロジーン: 3566;ジーンカード：ATG5; OMA :ATG5 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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オートファジータンパク質 5 (ATG5) は、ヒトでは染色体 6にあるATG5遺伝子によってコードされるタンパク質です。これは E3 ubiオートファジー細胞死です。ATG5 は、オートファジー小胞のファゴフォア膜の拡張に関与する重要なタンパク質です。ATG7 によって活性化され、ATG12およびATG16L1と複合体を形成します。この複合体は、LC3-I (微小管関連タンパク質 1A/1B 軽鎖 3B) がPE (ホスファチジルエタノールアミン) と結合して LC3-II (LC3-ホスファチジルエタノールアミン結合体) を形成するために必要です。ATG5 は、ミトコンドリアを標的としたアポトーシス促進分子としても機能します。低レベルのDNA 損傷下では、ATG5 は核に移行し、サービビンと相互作用することができます。
ATG5 は、さまざまなストレス誘発性転写因子およびタンパク質キナーゼを介して制御されることが知られています。
構造
ATG5 は、ユビキチン様 N 末端ドメイン (UblA)、ヘリックスリッチドメイン (HR)、ユビキチン様 C 末端ドメイン (UblB) の 3 つのドメインで構成されています。3 つのドメインは、2 つのリンカー領域 (L1 と L2) によって接続されています。ATG5 には、N 末端にアルファヘリックスもあり、リジン 130 で ATG12 との結合が起こります。 [5] UblA と UbLB はどちらも、5 本鎖のベータシートと 2 つのアルファヘリックスで構成されており、これはほとんどのユビキチンおよびユビキチン様タンパク質で保存されている特徴です。HR は、3 つの長いアルファヘリックスと 1 つの短いアルファヘリックスで構成され、ヘリックスバンドル構造を形成しています。[6]
規制
ATG5は転写因子p53ファミリーのp73によって制御される。DNA損傷はc-ABLチロシンキナーゼの助けを借りてp300アセチラーゼを誘導し、 p73をアセチル化する。p73は核に移行し、ATG5や他のアポトーシス遺伝子やオートファジー遺伝子の転写因子として働く。[7]
プログラム細胞死タンパク質4（PDCD4）は、タンパク質翻訳を阻害することでATG5の発現を阻害することが知られています。PDCD4上の2つのMA3ドメインはRNAヘリカーゼEIF4Aに結合し、ATG5 mRNAの翻訳を阻害します。[8]
多くのタンパク質キナーゼがATG5タンパク質の活性を調節できる。活性構造を達成するためには、さまざまなキナーゼによるリン酸化が必要である。細胞ストレス条件下では、成長停止およびDNA損傷45ベータ（Gadd45β）タンパク質はMAPK/ERKキナーゼキナーゼ4（MEKK4）と相互作用して、Gadd45β-MEKK4シグナル伝達複合体を形成する。この複合体はその後活性化し、p38 MAPKをオートファゴソームに選択的に標的化し、ATG5のトレオニン75をリン酸化します。これにより、ATG5が不活性化され、オートファジーが阻害されます。[9]
ATG5は翻訳後にマイクロRNAによって制御されることもある。[10]
関数
オートファジー
ATG12-ATG5:ATG16L複合体は、オートファジー経路におけるファゴフォアの伸長を担う。ATG12はまずATG7によって活性化され、続いてユビキチン化のような酵素プロセスを経てATG10によってATG5が複合体に結合し、ATG12-ATG5はATG16Lとホモオリゴマー複合体を形成する。[11] ATG7とATG3の助けを借りて、ATG12-ATG5:ATG16L複合体は、リン脂質二重層でLC3-IのC末端をホスファチジルエタノールアミンに結合させ、LC3がファゴフォアの膜と会合してLC3-IIになる。オートファゴソームの形成後、ATG12-ATG5:ATG16L複合体はオートファゴソームから解離する。[12] [13] [5]
アポトーシス
自発的なアポトーシスやスタウロスポリン、HL-60、EOL細胞によるアポトーシス誘導の場合、ATG5はカルパイン-1とカルパイン-2によってN末端切断を受ける。切断されたATG5は細胞質からミトコンドリアに移行し、そこでBcl-xLと相互作用してシトクロムcの放出を誘発し、カスパーゼを活性化してアポトーシス経路につながる。[14] [15]この機能はオートファジーでの役割とは独立しており、ATG12との相互作用を必要としない。
細胞周期の停止
DNA損傷に反応して、ATG5の発現がアップレギュレーションされ、オートファジーが増加し、カスパーゼ活性化とアポトーシスが防止されます。ATG5はまた、細胞周期停止の2つの重要な調節因子であるCDK1とCHEK2のリン酸化を誘導することにより、 G2 /M停止と有糸分裂破局にも関与しています。[16]さらに、ATG5は核に移行し、リガンドAurora Bと拮抗的に競合することで、サバイビンと相互作用して染色体分離を妨害することができます。[16] [17]
臨床的意義
オートファジーの重要な調節因子であるATG5タンパク質の抑制やATG5遺伝子の機能喪失変異は、オートファジーに悪影響を及ぼします。その結果、ATG5タンパク質の欠損や遺伝子の変異は、ユビキチン化された標的の凝集体がオートファジーによって除去されないため、さまざまな炎症性疾患や変性疾患に関連付けられています。Atg5遺伝子内の多型は、ベーチェット病[18]、全身性エリテマトーデス[19]、およびループス腎炎[20]に関連付けられています。Atg5遺伝子の遺伝子プロモーターの変異は、散発性パーキンソン病[21]および小児喘息に関連付けられています。[22] ATG5タンパク質のダウンレギュレーションとAtg5遺伝子の変異は、前立腺がん[23]、胃腸がん[24]、大腸がん[25]とも関連付けられており、ATG5は細胞のアポトーシスと細胞周期停止の両方に役割を果たしています。一方、Atg5の上方制御は、細胞老化の誘導を通じて黒色腫の腫瘍形成を抑制することが示されている。[26] ATG5は、 PMN媒介免疫病理を防ぐことで、結核菌感染に対する保護的役割も果たしている。[27]
マウスにおけるAtg5 −/−変異は、胎児致死であることが知られている。[28]マウスのニューロンまたは肝細胞のみに変異が誘発されると、ユビキチン陽性封入体が蓄積し、細胞機能が低下する。[29]一方、ATG5の過剰発現は、マウスの寿命を延ばすことに関連付けられている。[30]脳では、ATG5は、SOCS2の分解を介してJAK2-STAT3経路を活性化することにより、アストロサイトの分化を担っている。[31]さらに、マウスの脳におけるATG5レベルの低下は、 β-カテニンの調節を介して、皮質神経前駆細胞の分化の抑制と細胞増殖の増加につながる。[32]
参考文献
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外部リンク
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さらに読む
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