真核生物翻訳開始因子4E （ eIF4E とも呼ばれる）は、ヒトではEIF4E 遺伝子 によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ] eIF4Eは翻訳開始 において中心的な役割を果たし、タンパク質合成の調節に関与している。そのmRNAキャップ結合活性は、さまざまな生物学的プロセスや疾患状態に影響を与えるため、特に異常なタンパク質産生を特徴とする疾患において、治療開発の重要な標的となっている。
発見 eIF4Eは、1976年にFilipowiczら[ 7 ] によって翻訳に関与する細胞質メッセンジャーRNA キャップ結合タンパク質として発見されました。 2年後の1978年、Sonenbergら[ 8 ]
関数
キャップ依存性翻訳開始 真核生物の翻訳開始因子eIF4Eは、リボソームを mRNAの5'キャップ構造に誘導し、効率的なタンパク質合成を促進する中心的な役割を果たしている。eIF4Eが5' mRNAキャップに結合することによって促進されるキャップ依存性開始は、真核生物の翻訳開始の律速段階と考えられている。[ 9 ] 内部リボソーム進入部位 （IRES）要素やeIF3dなどの他の開始因子による直接結合など、代替的な翻訳開始戦略を利用している。[ 20 ] [ 21 ]
eIF4Eがバイパスまたは阻害される状況では、eIF3D、eIF3I、PARN、核キャップ結合複合体（CBC）などの他のキャップ結合タンパク質が特殊な翻訳経路を媒介することができる。[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]
mRNAの輸出 eIF4Eは細胞質機能に加えて、核内でも明確な役割を担っています。3'UTRに50ヌクレオチドのeIF4E感受性エレメント（4ESE）を含む特定のmRNAの核外輸送を促進します。この輸送機構は、eIF4Eのキャップ結合能、CRM1/XPO1輸送経路、およびeIF4Eと4ESEを含む転写産物を橋渡しするアダプタータンパク質LRPPRCに依存しています。[ 25 ] [ 26 ]
RNAプロセシング 核内eIF4Eは、選択的スプライシング、3'末端切断、m7Gキャッピング などのRNAプロセシングイベントにも影響を与える。核内eIF4E活性の上昇は、いくつかの癌、特に急性骨髄性白血病（AML）における癌遺伝子再プログラミングと関連付けられている[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]。RNA
規制
翻訳抑制 翻訳開始因子eIF4Eは、シナプスにおける特定のmRNAの翻訳を制御する脆弱X精神遅滞タンパク質（ FMRP ）によって厳密に制御されている。FMRPは CYFIP1 と相互作用し、CYFIP1はEIF4EBP1、EIF4EBP2、EIF4EBP3などの典型的な4E結合タンパク質に見られるドメインと構造的に類似したドメインでeIF4Eに直接結合する。この相互作用はeIF4Gの結合を競合的に阻害し、それによって真核生物の翻訳開始複合体の組み立てを阻害し、翻訳 を抑制する。[ 30 ] [ 30 ]
この抑制複合体は神経刺激に反応する。シナプス活動はCYFIP1とeIF4Eの解離を促進し、それによってeIF4Gが結合して翻訳を開始できるようになる。このメカニズムにより、シナプスにおけるタンパク質合成の動的かつ活動依存的な調節が可能になり、シナプス可塑性や学習などのプロセスに寄与する。[ 30 ]
eIF4Eは比較的存在量の少ない開始因子であるため、eIF4Eは複数のレベルで制御される可能性がある。[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]
遺伝子発現とRNA安定性 eIF4Eの転写調節に関わるメカニズムは完全には解明されていません。しかし、いくつかの報告では、細胞周期中のmycレベルとeIF4E mRNAレベルの間に相関関係があることが示唆されています。[ 34 ] [ 35 ]
最近の研究では、eIF4E レベルは NFkB および C/EBP によって転写レベルで制御できることが示されています。[ 36 ] [ 37 ] [ 18 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]
リン酸化 細胞増殖を促進するホルモン、成長因子、分裂促進因子などの刺激は、eIF4Eをリン酸化することによって翻訳速度も向上させる。[ 41 ] 。 [ 42 ]この 証拠は
eIF4Eのリン酸化は、細胞株で最初に示されたように、RNA輸出を抑制する能力や発癌性にも関連している。[ 43 ]
パートナータンパク質 eIF4F複合体の組み立ては、eIF4E結合タンパク質（4E-BP）と呼ばれるタンパク質によって阻害されます。4E-BPは、キャップ依存性翻訳を阻害する小型の耐熱性タンパク質です。[ 33 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]
ホメオドメイン含有タンパク質である HoxA9、Hex/PRH、Hox 11、Bicoid、Emx-2、Engrailed 2 など、eIF4E の活性を刺激または抑制できる他の多くのパートナータンパク質が見つかっています。[ 48 ] [ 18 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 18 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 25 ]
RINGドメインもeIF4Eに結合します。前骨髄球性白血病タンパク質PMLは、eIF4Eの核RNA輸出と発癌活性の両方を強力に抑制します。PMLのRINGドメインは、その背側表面でeIF4Eに直接結合し、eIF4Eの発癌活性を抑制します。さらに、PMLとeIF4Eの核小体の一部は共局在します。[ 55 ] [ 17 ] [ 56 ] [ 16 ] [ 18 ] [ 57 ] [ 17 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 56 ] [ 58 ] [ 59 ]
eIF4Eの核内移行は、インポーチン8との直接的な相互作用によって媒介され、インポーチン8はeIF4Eのm7Gキャップ結合部位と結合する。[ 60 ] 。eIF4E はまた、インポーチン8 RNAのRNA輸出を刺激し、それによってより多くのインポーチン8タンパク質を生成する。細胞の種類によっては、この役割を果たす追加のインポーチンが存在する可能性がある。最初の研究では、eIF4E輸送タンパク質4E-T（eIF4ENIF1）が核内移行を促進すると示唆されたが、その後の研究では、この因子はむしろeIF4Eの細胞質処理体（P体）への局在を変化させ、翻訳を抑制することが示された。[ 61 ]
ポティウイルスのウイルス性タンパク質ゲノム結合タンパク質（VPg）は、eIF4Eのキャップ結合部位に直接結合することがわかった。VPgはゲノムRNAに共有結合しており、この相互作用によりVPgは「キャップ」として機能することができる。[ 62 ] [ 63 ] [ 24 ] [ 64 ] キャップ 付きRNAと同様の効率で翻訳され、VPgがeIF4Eに結合して翻訳機構を活性化することを示している。一方、遊離VPg（結合RNAがない場合）は、細胞内でeIF4Eのすべてのキャップ依存性活性と競合し、翻訳とRNA輸出を阻害する。[ 64 ]
細胞内局在 eIF4E の機能を調節するいくつかの因子は、eIF4E の細胞内局在も調節します。たとえば、PRH/Hex の過剰発現は、eIF4E の細胞質保持につながり、その結果、mRNA 輸出活性が失われ、形質転換が抑制されます。[ 18 ] [ 17 ] [ 16 ] [ 18 ] 癌化形質転換 活性を刺激します。初代AML細胞にIkB-SRを導入すると、eIF4E mRNAレベルの低下だけでなく、eIF4Eタンパク質の再局在化も起こった。[ 18 ]
がんにおける役割 Lazaris-Karatzasら[ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]。
eIF4E レベルは、急性骨髄性白血病 (AML)、多発性骨髄腫、乳児 ALL、びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、乳がん、前立腺がん、頭頸部がんなど多くの癌で上昇しており、その上昇は一般的に予後不良と相関しています。[ 29 ] [ 68 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ]
eIF4E を標的とした最初の臨床試験では、古い抗ウイルス薬であるリバビリンが m7G キャップ競合薬として使用され、eIF4E の調節異常に関連する癌細胞株や動物モデルでかなりの活性を示しました。[ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] [ 72 ] [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ] [ 74 ]現在までに PubMed の検索により、30 以上のグループがリバビリンが eIF4E 活性を標的としていることを発見した一方、2 つのグループはそうではないこと を 明らかにしました。eIF4Eを [ 29 ] [ 29 ] [ 70 ] [ 86 ] [ 73 ] [ 79 ] [ 70 ] [ 86 ]
eIF4Eはアンチセンスオリゴヌクレオチドの標的にもなっており、マウスの前立腺癌モデルでは非常に強力であったが[ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] 。
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