自己免疫リンパ増殖症候群

自己免疫リンパ増殖性症候群（ALPS ）はリンパ増殖性疾患（LPD）の一種であり、リンパ球の アポトーシスに影響を与えます。^[2]

これは、 Fas媒介アポトーシスの欠陥によって引き起こされる、リンパ球の異常な生存のまれな遺伝性疾患です。^[3]通常、感染性障害の後、免疫系は活性化Bリンパ球とTリンパ球のFas発現と活性化Tリンパ球のFasリガンドの増加によってダウンレギュレーションします。FasとFasリガンドは相互作用してカスパーゼカスケードを誘発し、細胞のアポトーシスを引き起こします。ALPS患者はこのアポトーシス経路に欠陥があり、慢性の非悪性リンパ増殖、自己免疫疾患、二次癌を引き起こします。^[4]

ALPS 患者は全員、リンパ増殖の兆候を示し、これがこの疾患の最も一般的な臨床症状となっています。リンパ細胞の増殖が増加すると、リンパ節や脾臓などのリンパ器官のサイズが大きくなり (リンパ節腫脹と脾腫が、それぞれ患者の 90% 以上と 80% 以上でみられます)、患者の 30～40% で肝臓が肥大します (肝腫大)。^[要出典]

自己免疫疾患は2番目に多い臨床症状であり、最も頻繁に治療が必要となる疾患です。最も一般的な自己免疫症状には自己免疫性血球減少症があり、軽度から非常に重度で断続的または慢性となることがあります。^[5]これらには、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少症などがあります。その他の自己免疫症状は全身性エリテマトーデス（最も頻度が低く、患者の5％未満に影響）に類似している場合があります。神経系の症状には、自己免疫性小脳失調症、ギランバレー症候群、横断性脊髄炎などがあります。消化器系の症状には、萎縮性胃炎、自己免疫性肝炎、食道炎、大腸炎、膵炎などがあります。その他の症状としては、皮膚（じんましん）、肺（閉塞性細気管支炎）、腎臓（自己免疫性糸球体腎炎およびネフローゼ症候群）に影響を及ぼすことがあります。

もう一つの兆候は、ホジキンリンパ腫や非ホジキンリンパ腫などの癌の増加であると思われますが、^{これはおそらく}エプスタイン・バーウイルスにコードされたRNA陽性によるものです。いくつかの癌が発生することもあります。遺伝子変異を持つ影響を受けていない家族も癌を発症するリスクが高くなります。

この疾患は通常、FAS遺伝子の変異によって引き起こされます。まれにFASリガンド遺伝子を含む他の遺伝子の変異による症例も報告されています。^[6]この疾患は常染色体優性遺伝しますが、不完全浸透を示し、FAS変異を持つ人の最大40％に症状が現れません。^[7]

2024年には、ALPSの診断と管理における新しい遺伝子マーカーの重要性が強調され、CASP10やFASLGなどFAS以外の遺伝子の変異を特定する次世代シークエンシングの役割が強調されました。^[8]

この病気の古い診断基準には、慢性の非悪性リンパ増殖、末梢血DNTの上昇、およびin vitroでのFasを介したアポトーシスの欠陥が含まれていました。 ^[13]

新しい基準^[14]では、慢性の非悪性リンパ増殖（6か月以上のリンパ節腫脹および/または脾腫）、末梢血DNTの上昇が求められます。診断における主な付随症状は、in vitro Fas媒介アポトーシスの欠陥とALPS原因遺伝子（FAS、FASL、CASP10）の 体細胞または生殖細胞系列変異です。

診断における二次的な補助因子は、バイオマーカーの上昇（血漿 sFASL が 200 pg/ml 以上、血漿 IL-10 が 20 pg/ml 以上、血漿または血清ビタミン B ₁₂が 1500 ng/L 以上、血漿 IL-18 が 500 pg/ml 以上）と、経験豊富な血液病理学者によって判定された ALPS と一致する生検での免疫組織化学所見です。その他の兆候としては、自己免疫性血球減少症、多クローン性高ガンマグロブリン血症、および ALPS または非悪性リンパ増殖症の家族歴があります。^{[引用が必要]}

確定診断は、慢性の非悪性リンパ増殖症および/または末梢血 DNT の上昇に加え、1 つの主要な副次基準を満たしていることです。推定診断は、同じですが、1 つの二次的な副次基準を満たしていることです。

2003年の命名法^[13]

• IA -ファス
• IB - Fasリガンド
• IIA -カスパーゼ 10
• IIB -カスパーゼ8
• III - 不明
• IV -神経芽腫 RAS ウイルス癌遺伝子ホモログ

改訂命名法（2010年）^[14]

• ALPS-FAS：Fas。生殖細胞系FAS変異。患者の70％。常染色体優性。優性負性変異および半機能不全変異が記載されている。^[15]
• ALPS-sFAS: Fas。DNTコンパートメントにおける体細胞FAS変異。^[16]患者の10％
• ALPS-FASL: Fasリガンド。生殖細胞系FASL変異。報告症例3件
• ALPS-CASP10:カスパーゼ10。生殖細胞系列CASP10変異。患者の2%
• ALPS-U: 未定義。患者の20%
• CEDS:カスパーゼ8欠乏症。ALPSのサブタイプではなく、別の疾患とみなされるようになった。
• RALD : NRAS、KRAS。リンパ球コンパートメントにおけるNRASおよびKRASの体細胞変異。ALPSのサブタイプではなく、別の疾患とみなされるようになった。

治療は自己免疫疾患に最も一般的に向けられており、巨大リンパ増殖症の治療にも必要となる場合があります。第一選択療法にはコルチコステロイド（非常に有効ですが、慢性的に使用すると毒性があります）と IVIgG がありますが、これらは他の免疫性血球減少症候群ほど効果的ではありません。^{[引用が必要]}

第二選択療法には、イノシン一リン酸を不活性化するミコフェノール酸モフェチル（セルセプト）^[17]があり、臨床試験で最も研究されており、反応はさまざまです（再発、回復、部分的反応）。リンパ増殖に影響を及ぼさず、DNTを減少させず、薬物間相互作用もありません。この治療は、忍容性と有効性に基づいて慢性治療を必要とする患者によく使用される薬剤です。IVIgG補充を必要とする低ガンマグロブリン血症（一過性）を引き起こす可能性があります。^[要出典]

mTOR（哺乳類ラパマイシン標的）阻害剤であるシロリムス（ラパマイシン、ラパムーン） ^[18]は、ほとんどの患者に有効であり、場合によっては自己免疫疾患の完全またはほぼ完全な解消（> 90%）につながる可能性があります^{[19] [20]}この治療により、ほとんどの患者でリンパ節腫脹および脾腫を含むリンパ増殖が完全に解消し（> 90%）、末梢血DNTが排除されます。シロリムスは、正常リンパ球に対して他の薬剤ほど免疫抑制効果がない可能性があります。一部の患者では、セルセプトからラパマイシンへの移行により免疫機能が改善しており^[21]、低ガンマグロブリン血症を引き起こすことは報告されていません。仮説的には、シロリムスは他の免疫抑制剤と比較して二次癌のリスクが低い可能性があり、治療薬のモニタリングが必要です。慢性治療を必要とする患者に2番目によく使用される薬剤です。薬物相互作用はありますが、忍容性はおおむね良好です (ただし、副作用には粘膜炎、下痢、高脂血症、創傷治癒の遅延などがあります)。シロリムスはミコフェノール酸モフェチルや他の薬剤よりも自己免疫疾患やリンパ増殖に対する活性に優れていますが、シロリムスは治療薬モニタリングが必要で、粘膜炎を引き起こす可能性があります。免疫抑制により腫瘍の免疫監視が低下する可能性があるため、前癌症候群ではどの薬剤にもリスクがあります。mTOR 阻害剤はリンパ腫、特に EBV+ リンパ腫に対して有効です。目標血清トラフは 5～15 ng/ml であり、PCP 予防を考慮することができますが、通常は必要ありません。

その他の治療法としては、ファンシダール^[22]、^[23]、メルカプトプリンなどの薬剤が挙げられます。ヨーロッパではメルカプトプリンがより一般的に使用されています。他にはリツキシマブがありますが、これは低ガンマグロブリン血症の長期化を引き起こす可能性があります^[24] 。また、脾臓摘出術では、ワクチン接種と抗生物質予防を行っても肺炎球菌性敗血症のリスクが30%以上あります^{[25]、[26]。}