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| サー2ファミリー | |||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||
| シンボル | サー2 | ||||||||||
| パム | PF02146 | ||||||||||
| ファム一族 | CL0085 | ||||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||||
| プロサイト | PS50305 | ||||||||||
| SCOP2 | 1j8f / スコープ / SUPFAM | ||||||||||
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サーチュインは代謝調節に関与するシグナル伝達 タンパク質のファミリーである。[2] [3]動物の進化において古くから存在し、あらゆる生物界で高度に保存された構造を持っていると思われる。 [2]化学的には、サーチュインはモノ-ADP-リボシルトランスフェラーゼまたは脱アシラーゼ活性を持つタンパク質のクラスであり、脱アセチル化酵素、脱スクシニラーゼ、脱マロニラーゼ、脱ミリストイラーゼ、脱パルミトイラーゼ活性が含まれる。[4] [5] [6] Sir2という名前は、酵母の細胞調節を担う遺伝子である「サイレント交配型情報調節2」[7]に由来している。
試験管内研究から、サーチュインは老化、転写、アポトーシス、炎症[8] 、ストレス耐性などの細胞プロセス、および低カロリー状況でのエネルギー効率と覚醒に影響を与えると考えられてきました。[9] 2018年時点では、サーチュインが人間の老化に影響を与えるという臨床的証拠はなく、 [10] 2022年のレビューでは、この主張を広める研究者を批判しました。[11]
酵母Sir2と一部のサーチュイン（すべてではない）はタンパク質脱アセチル化酵素です。アセチルリジン残基を単純に加水分解する他の既知のタンパク質脱 アセチル化酵素とは異なり、サーチュイン媒介脱アセチル化反応はリジン脱アセチル化とNAD +加水分解を結び付けます。 [12]この加水分解により、脱アセチル化基質であるO-アセチル-ADP-リボースと、サーチュイン活性自体の阻害剤であるニコチンアミドが生成されます。これらのタンパク質はNAD +を利用して細胞の健康を維持し、NAD +をニコチンアミド（NAM）に変換します。[13]サーチュインのNAD +への依存性は、細胞のNAD +：NADH比、NAD +、NADH、またはNAMの絶対レベル、またはこれらの変数の組み合わせを介して、酵素活性を細胞のエネルギー状態に直接結び付けます。
ヒストンを脱アセチル化するサーチュインは、タンパク質の折り畳み方が異なり、補因子としてZn2 +を使用する他のクラスのヒストン脱アセチル化酵素（クラスI、IIA、IIB、IV）とは構造的にもメカニズム的にも異なります。[14] [15]
行動と種の分布
サーチュインは代謝調節に関与するシグナル伝達タンパク質のファミリーである。[2] [3]動物の進化において古くから存在し、あらゆる生物界で高度に保存された構造を持っていると思われる。 [2]細菌や古細菌は 1 つか 2 つのサーチュインをコードしているが、真核生物はゲノム内に複数のサーチュインをコードしている。酵母、回虫、ショウジョウバエでは、sir2 はサーチュイン型タンパク質の 1 つの名前である (下の表を参照)。[16] 哺乳類は 7 つのサーチュイン (SIRT1～7) を持ち、それぞれ異なる細胞内区画を占めている。SIRT1、SIRT6、SIRT7 は主に核内に、SIRT2 は細胞質内に、SIRT3、SIRT4、SIRT5 はミトコンドリア内に存在している。[2]
歴史
サーチュインタンパク質の研究は1991年にMITのレナード・グアレンテによって開始されました。[17] [18] 2000年にグアレンテ研究室の今井真一郎らがサーチュインがNAD+依存性タンパク質脱アセチル化酵素であることを発見して以来、 NAD +の代謝への関心が高まりました。 [19]
種類
最初のサーチュインは酵母（下等真核生物）で特定され、sir2と名付けられた。より複雑な哺乳類では、酵母のsir2のように細胞調節に作用する酵素が7つ知られている。これらの遺伝子は、アミノ酸配列構造に応じて、異なるクラス（I-IV）に属すると指定されている。[20]いくつかのグラム陽性原核生物とグラム陰性超好熱細菌Thermotoga maritimaは、クラス間の中間の配列を持つサーチュインを有しており、これらは「未分化」または「U」クラスに分類される。さらに、黄色ブドウ球菌や化膿連鎖球菌などのいくつかのグラム陽性細菌、およびいくつかの真菌は、マクロドメイン結合サーチュイン（「クラスM」サーチュインと呼ばれる）を有する。[6]
ミトコンドリアタンパク質脱アセチル化酵素であるSIRT3は、TCA回路のイソクエン酸脱水素酵素のような複数の代謝タンパク質の調節に役割を果たしている。また、骨格筋において代謝適応反応としての役割も果たしている。グルタミンはTCA回路を補充するために使用されるα-ケトグルタル酸の供給源であるため、SIRT4はグルタミン代謝に関与している。[25]
エージング
SIRT1などの脱アセチル化酵素の活性化因子であるレスベラトロールの予備研究[26]により、一部の科学者はレスベラトロールが寿命を延ばす可能性があると推測しましたが、2018年現在、そのような効果の臨床的証拠は発見されていません。 [10]
組織線維症
2018年のレビューでは、強皮症患者の組織ではSIRTレベルが低く、そのようなSIRTレベルの低下はTGF-βシグナル伝達経路の調節を通じて線維症のリスクを高める可能性があることが示唆されました。[27]
実験室研究におけるDNA修復
SIRT1、SIRT6、SIRT7タンパク質はDNA修復に利用される。[28] SIRT1タンパク質はヒト細胞における相同組換えを促進し、 DNA切断の組換え修復に関与する。[29]
SIRT6はクロマチン関連タンパク質であり、哺乳類細胞ではDNA損傷の塩基除去修復に必要である。 [ 30 ] マウスにおけるSIRT6欠損は、退行性老化様表現型につながる。 [30] さらに、SIRT6はDNA二本鎖切断の修復を促進する。[31] さらに、SIRT6の過剰発現は相同組換え修復を刺激することができる。[32]
SIRT7ノックアウトマウスは早期老化の特徴を示す。[33] SIRT7タンパク質は非相同末端結合 による二本鎖切断の修復に必要である。[33]
阻害剤
特定のサーチュイン活性は、特定の受容体部位に結合するニコチンアミドによって阻害される。 [34]これはSIRT1のin vitro阻害剤であるが、細胞内では刺激剤となり得る。[35]
アクティベーター
参照
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるサーチュイン