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| 臨床データ | |
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| 商号 | ラパミューン、フィアロ、ヒフトル |
| その他の名前 | ラパマイシン、ABI-009 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、静脈内、局所 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 14%（経口液剤）、高脂肪食では低下、18%（錠剤）、高脂肪食では上昇[7] |
| タンパク質結合 | 92% |
| 代謝 | 肝臓 |
| 消失半減期 | 57～63時間[8] |
| 排泄 | ほとんどが糞便 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.107.147 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ５１Ｈ７９ＮＯ１３ |
| モル質量 | 914.187 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 水への溶解度 | 0.0026 [9] |
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| （確認する） | |
シロリムスはラパマイシンとしても知られ、ラパミューンなどのブランド名で販売されており、冠動脈ステントのコーティング、臓器移植の拒絶反応の防止、リンパ脈管筋腫症と呼ばれるまれな肺疾患の治療、血管周囲類上皮肉腫（PEComa）の治療に使用されるマクロライド化合物です。[2] [3] [10] [11]ヒトでは免疫抑制剤として機能し、特に腎移植の拒絶反応の防止に有効です。シロリムスは哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）キナーゼ阻害剤[3]であり、 T細胞とB細胞のインターロイキン-2 （IL-2）に対する感受性を低下させ、それらの活動を阻害します。[12]
この化合物は、再狭窄を抑制するための心血管薬剤溶出ステント技術にも使用されています。
これは細菌 ストレプトマイセス・ヒグロスコピカスによって生産され、1972年にイースター島で発見されたストレプトマイセス・ヒグロスコピカスのサンプルから初めて単離されました。[13] [14] [15]この化合物はもともと島の先住民の名前であるラパ・ヌイにちなんでラパマイシンと命名されました。[10]シロリムスは当初、抗真菌剤として開発されました。しかし、 mTORを阻害する能力により強力な免疫抑制および抗増殖特性を持つことが発見されたため、この用途は放棄されました。 1999年に米国食品医薬品局（FDA）によって承認されました。[16] Hyftor（シロリムスゲル）は、 2023年5月に欧州連合で顔面血管線維腫の局所治療薬として承認されました。 [6]
医療用途
シロリムスは、臓器移植拒絶反応の予防およびリンパ脈管筋腫症（LAM）の治療に適応があります。[2]
シロリムス（フィアロ）はタンパク質結合粒子として、局所進行性切除不能または転移性悪性 血管周囲類上皮肉細胞腫瘍（PEComa）の成人の治療に適応があります。[3] [17]
EUでは、シロリムスはラパムネとして、腎移植を受ける低～中等度の免疫リスクのある成人の臓器拒絶反応の予防に適応されており[5]、また、ヒフターとして、結節性硬化症複合体に伴う顔面血管線維腫の治療に適応されている。[6]
移植拒絶反応の予防
カルシニューリン阻害剤に対するシロリムスの主な利点は、腎臓に対する毒性が低いことです。カルシニューリン阻害剤を長期にわたって服用している移植患者は、腎機能障害や腎不全を発症する傾向がありますが、代わりにシロリムスを使用することでこれを回避できます。カルシニューリン阻害剤を使用すると、移植された腎臓でこの病気が再発する可能性が高いため、シロリムスは特に溶血性尿毒症症候群の腎移植患者に有利です。しかし、2008年10月7日、FDAはシロリムスの使用に関連する腎機能低下のリスクを警告するために、シロリムスの安全性ラベルの改訂を承認しました。[18] [19] 2009年、FDAは医療専門家に、ワイエス社が実施した臨床試験で、カルシニューリン阻害剤ベースの免疫抑制レジメンからシロリムスに切り替えた後、安定した肝移植患者の死亡率が上昇したことが示されたことを通知しました。[20] 2019年に米国で行われた約1万人の肺移植患者を対象としたコホート研究では、移植後1年目から免疫抑制療法としてミコフェノール酸モフェチル＋タクロリムスの代わりにシロリムス＋タクロリムスを使用することで長期生存率が大幅に改善したことが実証されました。[21]
シロリムスは単独で使用することも、カルシニューリン阻害剤（タクロリムスなど）やミコフェノール酸モフェチルと併用して使用することで、ステロイドを使わない免疫抑制療法を行うこともできます。シロリムスの副作用として創傷治癒障害や血小板減少症が起こる可能性があるため、移植センターによっては移植手術直後にシロリムスを使用せず、数週間または数ヶ月経ってから投与する場合もあります。免疫抑制におけるシロリムスの最適な役割はまだ明らかにされておらず、現在も多くの臨床試験が進行中です。[12]
リンパ脈管筋腫症
2015年5月、FDAは、主に出産年齢の女性に発症する稀な進行性肺疾患であるリンパ脈管筋腫症（LAM）の治療薬としてシロリムスを承認した。これにより、シロリムスはこの疾患の治療薬として承認された最初の薬剤となった。 [22] LAMは、結節性硬化症複合体遺伝子（TSC2 ）の変異を伴う平滑筋様細胞の肺組織浸潤を伴う。TSC2遺伝子の機能喪失はmTORシグナル伝達経路を活性化し、リンパ管新生増殖因子の放出をもたらす。シロリムスはこの経路を阻害する。[2]
LAMに対するシロリムス治療の安全性と有効性は、89人の患者を対象に12か月間シロリムス治療とプラセボ群を比較した臨床試験で調査されました。患者は治療終了後12か月間観察されました。LAMに対するシロリムス治療で最も一般的に報告された副作用は、口内および唇の潰瘍、下痢、腹痛、吐き気、咽頭痛、ニキビ、胸痛、脚の腫れ、上気道感染症、頭痛、めまい、筋肉痛、コレステロール値の上昇でした。腎移植患者では過敏症や腫れ（浮腫）などの重篤な副作用が観察されています。[22]
シロリムスはLAMの治療薬として検討されましたが、LAMは稀な疾患であるため希少疾病用医薬品に指定されました。 [22]
18歳未満の人に対するシロリムスによるLAM治療の安全性は検証されていない。[2]
冠動脈ステントコーティング
シロリムスの抗増殖作用は、バルーン血管形成術後の冠動脈の再狭窄を防ぐために冠動脈ステントと併用されることもある。シロリムスは、冠動脈介入後の治癒期間を通じて制御放出を可能にするポリマーコーティングで製剤化されている。いくつかの大規模臨床研究では、ベアメタルステントと比較してシロリムス溶出ステントで治療された患者の再狭窄率が低く、再手術の回数が減ったことが実証されている。シロリムス溶出冠動脈ステントは、ジョンソン・エンド・ジョンソンの一部門であるコーディスによってサイファーという商標名で販売されている。[11]しかし、この種のステントは血管血栓症のリスクも高める可能性がある。[23]
血管奇形
シロリムスは血管奇形の治療に使用されます。シロリムスによる治療は、血管奇形の痛みや膨満感を軽減し、凝固レベルを改善し、異常なリンパ管の成長を遅らせることができます。[24]シロリムスは血管奇形の治療のための比較的新しい治療法です。[25]近年、シロリムスは、PI3K/AKT経路からの信号を統合して適切な細胞の成長と増殖を調整できる哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）として、血管腫瘍と血管奇形の両方に対する新しい治療法として登場しました。したがって、シロリムスは、抗増殖剤としてPI3K/AKT/mTOR経路の不適切な活性化によって引き起こされる組織過成長障害を制御することにより、「増殖性」血管腫瘍に最適です。[26] [27]
血管線維腫
シロリムスは、結節性硬化症複合体（TSC）の血管線維腫の局所治療に使用されている。顔面血管線維腫はTSC患者の80％に発生し、その症状は外観を著しく損なう。顔面血管線維腫の局所シロリムス治療に関する英語の医学出版物の回顧的レビューでは、薬剤使用後の患者の転帰が良好であった16の個別の研究が見つかった。報告には合計84人の患者が含まれており、特に病気の初期段階で治療を開始した場合、被験者の94％で改善が観察された。シロリムス治療は、0.003％から1％の濃度の範囲で、いくつかの異なる製剤（軟膏、ゲル、溶液、およびクリーム）で適用された。報告された副作用には、口囲皮膚炎1例、頭蓋内炎1例、および刺激4例が含まれていた。[28]
2022年4月、シロリムスは血管線維腫の治療薬としてFDAの承認を受けた。[29]
副作用
腎移植患者の臓器拒絶反応予防に関する臨床試験でシロリムスにみられた最も一般的な副作用（発生率30%以上、治療中止率5%）は、末梢浮腫、高コレステロール血症、腹痛、頭痛、吐き気、下痢、疼痛、便秘、高トリグリセリド血症、高血圧、クレアチニン上昇、発熱、尿路感染症、貧血、関節痛、血小板減少症などである。[2]
リンパ脈管筋腫症の治療を目的とした臨床試験でシロリムスにみられた最も一般的な副作用（発生率20%以上、治療中止率11%）は、末梢浮腫、高コレステロール血症、腹痛、頭痛、吐き気、下痢、胸痛、口内炎、鼻咽頭炎、ニキビ、上気道感染症、めまい、筋肉痛である。[2]
腎移植後の臓器拒絶反応予防のためにシロリムスを服用した人の3～20％に以下の副作用が認められた：[2]
糖尿病のような症状
シロリムスによるmTORC1阻害は薬剤の効果を媒介するように見えるが、mTORC2も阻害し、糖尿病様症状を引き起こす。[30]これには耐糖能の低下やインスリンに対する不応性などが含まれる。[30]シロリムスによる治療は、さらに2型糖尿病のリスクを高める可能性がある。[31]マウスの研究では、これらの症状は、代替投与レジメンやエベロリムスやテムシロリムスなどの類似体の使用によって回避できることが示されている。[32]
肺毒性
肺毒性はシロリムス療法に伴う重篤な合併症であり、[33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [過剰な引用]、特に肺移植の場合に顕著である。[40]シロリムスや他のマクロライド系MTOR阻害剤によって引き起こされる間質性肺炎のメカニズムは不明であり、mTOR経路とは無関係である可能性がある。[41] [42] [43]間質性肺炎は用量依存性ではないが、基礎に肺疾患を有する患者でより一般的である。[33] [44]
免疫システムの効率が低下する
移植におけるシロリムスの使用については、感染リスクの増加により死亡率が上昇する可能性があるという警告が出されている。[2]
がんリスク
シロリムスは、日光や紫外線への曝露による皮膚がんの発症リスクや、リンパ腫の発症リスクを高める可能性がある。[2]研究では、シロリムス投与時の皮膚がんリスクは、アザチオプリンやカルシニューリン阻害剤などの他の免疫抑制剤投与時よりも低く、プラセボ投与時よりも低かった。[2] [45]
傷の治癒障害
シロリムスを服用している人は、特にBMIが30kg/m2を超える場合（肥満と分類される）は、創傷治癒の障害または遅延を経験するリスクが高くなります。 [2]
インタラクション
シロリムスはCYP3A4 酵素によって代謝され、 P糖タンパク質（P-gp）排出ポンプの基質であるため、いずれかのタンパク質の阻害剤は血漿中のシロリムス濃度を上昇させる可能性があるが、CYP3A4およびP-gpの誘導剤は血漿中のシロリムス濃度を低下させる可能性がある。[2]
薬理学
薬力学
類似した名前のタクロリムスとは異なり、シロリムスはカルシニューリン阻害剤ではありませんが、免疫系に対して同様の抑制効果があります。シロリムスはmTORに作用してIL-2やその他のサイトカイン受容体依存性シグナル伝達機構を阻害し、T細胞とB細胞の活性化をブロックします。シクロスポリンとタクロリムスはカルシニューリンを阻害することでIL-2の分泌を阻害します。[12]
シロリムスの作用機序は、タクロリムスと同様に細胞質タンパク質FK結合タンパク質12 （FKBP12）に結合することである。カルシニューリン（PP2B）を阻害するタクロリムス-FKBP12複合体とは異なり、シロリムス-FKBP12複合体はmTOR複合体1（mTORC1）に直接結合することによりmTOR（哺乳類ラパマイシン標的、ラパマイシンはシロリムスの別名）経路を阻害する。[12]
mTOR は、FRAP (FKBP-ラパマイシン関連タンパク質)、RAFT (ラパマイシンおよび FKBP 標的)、RAPT1、または SEP とも呼ばれています。以前の FRAP および RAFT という名前は、シロリムスが最初に FKBP12 に結合する必要があり、FKBP12-シロリムス複合体のみが mTOR に結合できるという事実を反映して造られました。しかし、Tor は、シロリムスの標的として FKBP12、Tor1、および Tor2 を特定し、FKBP12-シロリムス複合体が Tor1 および Tor2 に結合して阻害するという強力な裏付けを提供した、シロリムス耐性Saccharomyces cerevisiae変異体の遺伝学的および分子学的研究を通じて初めて発見されたため、現在では mTOR という名前が広く受け入れられています。[46] [12]
薬物動態
シロリムスはCYP3A4 酵素によって代謝され、 P糖タンパク質（P-gp）排出ポンプの基質である。[2]シロリムスは線形薬物動態を有する。[47] N=6およびN=36人の被験者を対象とした研究では、最高濃度は1.3時間±0.5時間で得られ、最終消失は遅く、半減期は約60時間±10時間であった。[48] [47]シロリムスは、主にCYP3A4酵素によって代謝されるシクロスポリンの濃度に影響を与えなかった。[47]
シロリムスのバイオアベイラビリティは低く、腸から血流へのシロリムスの吸収は患者間で大きく異なり、同じ用量でも他の患者より最大8倍多く曝露される患者もいます。そのため、患者が自分の状態に対して適切な用量を投与されていることを確認するために、薬物濃度が測定されます。[12] [非一次情報源必要]これは、次の投与前に血液サンプルを採取してトラフ濃度を測定することによって決定されます。ただし、シロリムス (SRL) とタクロリムス (TAC) の両方で、トラフ濃度レベルと薬物曝露 (濃度時間曲線下面積として知られています) の間には良好な相関関係が認められているため (SRL: r2 = 0.83、TAC: r2 = 0.82)、薬物動態(PK) プロファイルを知るには 1 つのレベルのみを測定すれば十分です。SRL と TAC の PK プロファイルは、同時投与によって変化しません。 TACの用量補正薬物曝露はSRLと相関関係にある（r2 = 0.8）ため、患者は両方のバイオアベイラビリティーを同様に有する。[49] [非一次情報源が必要]
化学
生合成
ラパマイシンコアの生合成は、I型ポリケチド合成酵素（PKS）と非リボソームペプチド合成酵素（NRPS）の連携によって行われます。ラパマイシンの線状ポリケチドの生合成を担うドメインは、合計14のモジュールを含む3つの多酵素、RapA、RapB、およびRapCに編成されています（図1）。3つの多酵素は、ポリケチド鎖伸長の最初の4つのモジュールがRapAに、その後の伸長を続ける6つのモジュールがRapBに、線状ポリケチドの生合成を完了する最後の4つのモジュールがRapCに編成されています。 [50]次に、線状ポリケチドはNRPSであるRapPによって修飾され、ポリケチドの末端にL-ピペコレートが結合し、分子が環化されて、未結合生成物であるプレラパマイシンが生成されます。[51]
コアマクロサイクルであるプレラパマイシン（図2）は、その後、さらに5つの酵素によって修飾され（図3）、最終生成物であるラパマイシンになります。まず、コアマクロサイクルはSAM依存性O-メチルトランスフェラーゼ（MTase）であるRapIによって修飾され、C39でO-メチル化されます。次に、シトクロムP-450モノオキシゲナーゼ（P-450）であるRapJによってC9にカルボニル基が導入されます。次に、別のMTaseであるRapMによってC16でO-メチル化されます。最後に、別のP-450であるRapNによってC27にヒドロキシル基が導入され、すぐに別のMTaseであるRap QによってC27でO-メチル化されてラパマイシンが生成されます。[52]
ラパマイシン合成を担う生合成遺伝子が同定されている。予想通り、 rapA、rapB、rapCと名付けられた３つの極めて大きなオープンリーディングフレーム（ORF）は、それぞれ３つの極めて大きく複雑な多酵素RapA、RapB、RapCをコードしている。[50] rapL遺伝子は、 NAD+依存性リジンシクロアミダーゼをコードすることが確認されており、これはL-リジンをL-ピペコリン酸（図4）に変換し、ポリケチドの末端に組み込む。[53] [54] PKS遺伝子の間に埋め込まれ、 rapCと翻訳的に結合しているrapP遺伝子は、L-ピペコリン酸の組み込み、連鎖停止、およびプレラパマイシンの環化を担うNPRSという追加の酵素をコードしている。さらに、rapI、rapJ、rapM、rapN、rapO、およびrapQ遺伝子は、マクロ環状コアを改変してラパマイシンを生成する調整酵素をコードする遺伝子として同定されている（図3）。最後に、rapGおよびrapHは、ラパマイシンPKS遺伝子発現の制御を介してラパマイシンの調製において正の調節的役割を果たす酵素をコードする遺伝子として同定されている。[55]この31員環マクロ環状化合物の生合成は、シキミ酸経路 に由来するスターターユニットである4,5-ジヒドロキソシクロヘキサ-1-エン-カルボン酸でローディングドメインがプライミングされると始まる。[50]開始ユニットのシクロヘキサン環はモジュール1への転移中に還元されることに注意する。開始ユニットはその後、アシルキャリアタンパク質（ACP）に結合し、ポリケチドをそれぞれ2つの炭素で延長するマロニルまたはメチルマロニル基質との一連のクライゼン縮合によって修飾される。各連続縮合の後、成長中のポリケチドは、還元および脱水のために存在する酵素ドメインに従ってさらに修飾される。 これにより、ラパマイシンに見られる多様な機能性が導入されます (図 1)。直鎖ポリケチドが完成すると、リジンシクロアミダーゼによって L-リジンから合成された L-ピペコリン酸が、NRPS によってポリケチドの末端に付加されます。次に、NSPS がポリケチドを環化し、酵素を含まない最初の生成物であるプレラパマイシンが得られます。次に、マクロ環状コアは、一連のポスト PKS酵素によって MTase によるメチル化とP-450 による 酸化を経てカスタマイズされ、ラパマイシンが生成されます。
研究
癌
シロリムスの抗増殖作用は癌の治療に役立つ可能性がある。シロリムスは適切な投与量であれば、腫瘍標的に対する免疫反応を増強することができる[56]か、臨床試験では腫瘍退縮を促進することができる[57] 。シロリムスは一部の移植患者の癌リスクを低下させるようである[58] 。
シロリムスは、腎移植患者の皮膚カポジ肉腫の進行を阻害することが示されています。 [59]テムシロリムス（CCI-779）やエベロリムス（RAD001）などの他のmTOR阻害剤は、多形性膠芽腫やマントル細胞リンパ腫などの癌での使用が試験されています。しかし、これらの薬剤は、対照薬よりも癌患者における致死的な有害事象の発生率が高いです。[60]
ドキソルビシンとシロリムスの併用療法は、マウスのAkt陽性リンパ腫を寛解に導くことが示されています。Akt シグナル伝達は Akt 陽性リンパ腫の細胞生存を促進し、ドキソルビシンやシクロホスファミドなどの化学療法薬の細胞毒性効果を防ぐ働きがあります。シロリムスは Akt シグナル伝達を阻害し、細胞は化学療法に対する抵抗性を失います。Bcl -2陽性リンパ腫は完全に治療に抵抗性を示しましたが、eIF4E発現リンパ腫はシロリムスに感受性がありません。[61] [62] [63] [64] [65]
結節性硬化症複合体
シロリムスは、脳、心臓、腎臓、皮膚、その他の臓器に良性腫瘍が増殖しやすくなる先天性疾患である結節性硬化症（TSC）の治療にも有望である。いくつかの研究で、mTOR阻害剤がTSC腫瘍、特に小児の脳室下巨細胞星細胞腫と成人の血管筋脂肪腫の寛解に決定的な関連があることが明らかにされた後、多くの米国の医師がシロリムス（ワイエス社のラパミューン）とエベロリムス（ノバルティス社のRAD001）をTSC患者に適応外処方し始めた。米国では、TSCの小児および成人を対象に、両方のラパマイシン類似体を使用した多数の臨床試験が進行中である。[66]
寿命への影響
mTOR、特にmTORC1は、2003年に線虫の研究で老化に重要であることが初めて示されました。シロリムスは、線虫、酵母、ハエの老化を抑制し、遅らせることが示され、その後、さまざまな老化疾患のマウスモデルの状態を改善しました。 [67] [68]シロリムスは、2009年にNIHの研究者によって発表された研究で、野生型マウスの寿命を延ばすことが初めて示されました。この研究は、多くの異なる遺伝的背景を持つマウスで再現されています。[68] 2020年に発表された研究では、晩年のシロリムスの投与スケジュールにより、性別特異的にマウスの寿命が延長することがわかりました。ラパマイシンへの曝露を制限すると、オスの寿命は延びましたが、メスの寿命は延びず、シロリムスへの反応に性差があるという証拠が示されました。[69] [70]この結果は、mTORC1シグナル伝達に障害のある遺伝子組み換えマウスの方が長生きするという発見によってさらに裏付けられています。[68]
シロリムスは、加齢に伴う認知機能や身体の健康の低下を防ぐ能力があることが証明されており、長寿促進薬として広く使用される可能性があります。2014年にノバルティスの研究者らは、関連化合物であるエベロリムスが断続的に投与されると高齢患者の免疫反応を高めることを示しました。[71]これにより、アンチエイジングコミュニティの多くの人がこの化合物を自ら実験するようになりました。[72]しかし、シロリムスの生化学的特性が異なるため、投与量はエベロリムスとは大きく異なる可能性があります。最終的には、シロリムスの既知の副作用と最適な投与量に関する不十分な証拠により、2016年にシロリムスがこの目的で広く処方されるまでにはさらなる研究が必要であると結論付けられました。[68] [73]シロリムス（ラパマイシン）の寿命への影響に関する2つのヒト研究では、統計的に有意な利点は示されませんでした。しかし、研究には限界があるため、人間に対するその可能性を完全に評価するにはさらなる研究が必要である。[74]
シロリムスは免疫系に複雑な影響を及ぼします。IL -12が増加しIL-10が減少する一方で、免疫刺激反応が示唆され、TNFとIL-6が減少し、免疫抑制反応が示唆されます。阻害の持続時間とmTORC1とmTORC2が阻害される正確な範囲が役割を果たしますが、2015年の論文によると、まだ十分に理解されていませんでした。[75]
局所投与
研究者らは、ラパマイシンを局所用製剤として塗布すると、高齢患者のコラーゲンを再生し、老化の臨床兆候を逆転させることができることを明らかにした。[76]その濃度は、血管線維腫の治療に使用される濃度よりもはるかに低い。
SARS-CoV-2
ラパマイシンは、その免疫抑制効果により、COVID-19の非常に重篤な症例で見られるサイトカインストームを予防または軽減できる可能性があるため、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2の治療薬として提案されている。[77]さらに、ラパマイシンによる細胞増殖の阻害は、ウイルスの複製を減らす可能性がある。[77]
動脈硬化症
ラパマイシンは内皮細胞中の酸化LDLコレステロールの分解を促進し、動脈硬化のリスクを低下させる。[78]酸化LDLコレステロールは動脈硬化の主な原因である。[79]
ループス
2016年現在、細胞、動物、ヒトを対象とした研究では、全身性エリテマトーデスの根底にあるプロセスとしてmTORの活性化があり、ラパマイシンでmTORを阻害することが疾患修飾治療になる可能性があることが示唆されている。[80] 2016年現在、ラパマイシンはループス患者を対象とした小規模な臨床試験でテストされている。[80]
リンパ管奇形（LM）
リンパ管奇形、リンパ管腫または嚢胞性リンパ管腫は、リンパ管の異常な増殖で、通常は頭頸部周辺の小児に影響を及ぼし、まれに舌にまで影響を及ぼして巨舌症を引き起こす。リンパ管奇形は、妊娠細胞形成初期のリンパ管新生中にPIK3CA変異によって発生し、リンパ組織の奇形を引き起こす。治療は、切除、レーザーアブレーション、または硬化療法による罹患組織の除去で構成されることが多いが、再発率が高く、手術には合併症がある可能性がある。シロリムスは、リンパ管新生におけるmTOR経路を変更することにより、症状を緩和し、奇形のサイズを縮小する効果的な治療法であることが証明されている。シロリムスは適応外使用ではあるが、小嚢胞性リンパ管腫と大嚢胞性リンパ管腫の両方に効果的な治療法であることが証明されている。しかし、リンパ管奇形に対する標的を絞った効果的な治療法を開発し、創出するには、さらなる研究が必要である。[81]
移植片対宿主病
ラパマイシンは免疫抑制作用があるため、造血幹細胞移植の合併症である移植片対宿主病（GVHD）の予防薬または治療薬として評価されている。臨床試験では対照的な結果が得られたが[82] 、前臨床研究では、ラパマイシンは制御性T細胞の増殖を促進し、細胞傷害性T細胞を阻害し、エフェクターT細胞の分化を低下させることでGVHDを軽減できることが示されている。[83] [84]
生物学研究への応用
ラパマイシンは、化学的に誘導された二量体化の薬剤として生物学研究に使用されています。[85]この用途では、ラパマイシンは、2つの融合構造を発現する細胞に添加されます。1つはmTORのラパマイシン結合FRBドメインを含み、もう1つはFKBPドメインを含みます。各融合タンパク質には、ラパマイシンがFRBとFKBPの結合を誘導するときに近接する追加のドメインも含まれています。このように、ラパマイシンはタンパク質の局在と相互作用を制御および研究するために使用できます。
獣医用途
多くの獣医学 教育病院が、ラパマイシンが犬の寿命に及ぼす影響を調べる長期臨床研究に参加している。[86]
参考文献
- ^ 「FDA提供のブラックボックス警告付き全医薬品リスト（全結果のダウンロードとクエリの表示リンクを使用してください。）」nctr-crs.fda.gov . FDA . 2023年10月22日閲覧。
- ^ abcdefghijklmn 「ラパムネ- シロリムス溶液 ラパムネ- シロリムス錠、糖衣錠」。DailyMed。2021年11月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。2021年11月26日閲覧。
- ^ abcd 「フィアロシロリムス注射剤、粉末、凍結乾燥、懸濁液用」。DailyMed。2021年12月19日時点のオリジナルよりアーカイブ。2021年12月19日閲覧。
- ^ “Hyftor- sirolimus gel”. DailyMed . 2021年1月28日. 2022年3月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年3月23日閲覧。
- ^ ab “Rapamune EPAR”.欧州医薬品庁. 2018年9月17日. 2021年8月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年11月26日閲覧。
- ^ abc 「Hyftor EPAR」。欧州医薬品庁（EMA）。2023年6月9日。 2023年6月12日閲覧。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を所有するこのソースからコピーされました。ソースを明記すれば複製が許可されます。
- ^ Buck ML (2006). 「小児における固形臓器移植後のシロリムスによる免疫抑制」.小児薬物療法. 12 (2). 2020年4月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。2022年4月4日閲覧。
- ^ abc 「ラパマイシン」。PubChem Compound。国立生物工学情報センター。2016年8月16日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年8月1日閲覧。
- ^ Simamora P、Alvarez JM、Yalkowsky SH (2001 年 2 月)。「ラパマイシンの可溶化」。International Journal of Pharmaceutics。213 ( 1–2): 25–29。doi : 10.1016 / s0378-5173 (00)00617-7。PMID 11165091 。
- ^ ab Vézina C、Kudelski A、Sehgal SN（1975年10月）。「ラパマイシン（AY-22,989）、新しい抗真菌抗生物質。I. 産生ストレプトマイセスの分類と有効成分の分離」。The Journal of Antibiotics。28 （ 10 ）：721–726。doi ：10.7164/antibiotics.28.721。PMID 1102508。
- ^ ab 「Cypher シロリムス溶出冠動脈ステント」。Cypherステント。2003年4月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。2008年4月1日閲覧。
- ^ abcdef Mukherjee S、Mukherjee U (2009年1月1日)。「肝移植に使用される免疫抑制剤の包括的レビュー」。Journal of Transplantation。2009 ： 701464。doi ：10.1155/2009/ 701464。PMC 2809333。PMID 20130772。
- ^ Qari S、Walters P、Lechtenberg S (2021年5月21日). 「The Dirty Drug and the Ice Cream Tub」. Radiolab . 2021年7月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年7月25日閲覧。
- ^ Seto B (2012年11月). 「ラパマイシンとmTOR：偶然の発見と乳がんへの影響」.臨床およびトランスレーショナル医学. 1 (1): 29. doi : 10.1186/2001-1326-1-29 . PMC 3561035. PMID 23369283 .
- ^ Pritchard DI (2005 年 5 月)。 「寄生虫とヒト病原体からシクロスポリンの化学的連続体の調達」。Drug Discovery Today。10 ( 10): 688–691。doi :10.1016/S1359-6446(05)03395-7。PMID 15896681 。
- ^ 「薬剤承認パッケージ：ラパムネ（シロリムス）」。米国食品医薬品局（FDA）。2001年3月30日。NDA 021083。2022年2月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。
（Medical Reviewsパート1より）ラパマイシン（シロリムス）経口液は、シクロスポリンおよびコルチコステロイドと併用して、同種腎移植を受ける患者の臓器拒絶反応の予防の適応症で承認されるべきである。
- ^ 「Aadi Bioscience、局所進行切除不能または転移性悪性血管周囲等類上皮肉細胞腫瘍（PEComa）患者を対象とした初の製品FyarroのFDA承認を発表」Aadi Bioscience, Inc.（プレスリリース）。2021年11月23日。2021年11月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。2021年11月26日閲覧。
- ^ Li JJ、Corey EJ（2013年4月3日）。『新薬発見：実践、プロセス、展望』John Wiley & Sons。ISBN 978-1-118-35446-9. 2020年8月19日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年8月1日閲覧。
- ^ Koprowski G (2012年2月7日)。医療におけるナノテクノロジー：新たな応用。Momentum Press。ISBN 978-1-60650-250-1. 2020年9月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年8月1日閲覧。
- ^ 「シロリムス（ラパムネとして販売）の安全性」。米国食品医薬品局（FDA）。2009年6月11日。2016年9月16日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年8月1日閲覧。
- ^ Wijesinha M、Hirshon JM、Terrin M、Magder L、Brown C、Stafford K、他 (2019年8月)。「肺移植後の標準的な免疫抑制療法と比較した、導入療法なしのシロリムスとタクロリムスの併用維持療法に伴う生存率」。JAMA Network Open 。2 ( 8 ) : e1910297。doi : 10.1001/jamanetworkopen.2019.10297。PMC 6716294。PMID 31461151。
- ^ abc Pahon E (2015年5月28日). 「FDA、非常にまれな肺疾患であるLAMの治療薬としてラパムネを承認」。米国食品医薬品局（FDA）。2016年8月14日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年8月1日閲覧。
- ^ Shuchman M (2006 年 11 月). 「再狭窄を血栓症に置き換える? 薬剤溶出ステントに関する新たな疑問」. The New England Journal of Medicine . 355 (19): 1949–1952. doi :10.1056/NEJMp068234. PMID 17093244.
- ^ 「静脈奇形：治療」。ボストン小児病院。2021年1月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。2020年4月22日閲覧。
- ^ Dekeuleneer V、Seront E、Van Damme A、Boon LM、Vikkula M（2020年4月）。「血管奇形におけるセラノスティックの進歩」。The Journal of Investigative Dermatology。140（4）：756–763。doi ：10.1016/j.jid.2019.10.001。PMID 32200879。
- ^ Lee BB (2020年1月). 「血管異常の治療におけるシロリムス」. Journal of Vascular Surgery . 71 (1): 328. doi : 10.1016/j.jvs.2019.08.246 . PMID 31864650.
- ^ Triana P, Dore M, Cerezo VN, Cervantes M, Sánchez AV, Ferrero MM, et al. (2017年2月). 「血管異常の治療におけるシロリムス」. European Journal of Pediatric Surgery . 27 (1): 86–90. doi : 10.1055/s-0036-1593383 . PMID 27723921.
- ^ Balestri R、Neri I、Patrizi A、Angileri L、Ricci L、Magnano M (2015 年 1 月)。「結節性硬化症複合体の顔面血管線維腫の治療における局所ラパマイシンの使用に関する最新データの分析」。欧州皮膚科・性病学アカデミー誌。29 ( 1 ): 14–20。doi :10.1111/jdv.12665。PMID 25174683。S2CID 9967001。
- ^ 「FDAがノーベルファーマの顔面血管線維腫に対する局所治療を承認」FDAnews 2022年4月7日。2022年6月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。2022年5月24日閲覧。
- ^ ab Lamming DW, Ye L, Katajisto P, Goncalves MD, Saitoh M, Stevens DM, et al. (2012年3月). 「ラパマイシン誘発性インスリン抵抗性はmTORC2の消失によって媒介され、長寿とは無関係である」. Science . 335 (6076): 1638–1643. Bibcode :2012Sci...335.1638L. doi :10.1126/science.1215135. PMC 3324089. PMID 22461615 .
- ^ Johnston O、Rose CL、 Webster AC、Gill JS (2008 年 7 月)。「シロリムスは腎臓移植患者における新規発症糖尿病と関連している」。米国腎臓 学会誌。19 (7): 1411–1418。doi :10.1681/ASN.2007111202。PMC 2440303。PMID 18385422。
- ^ Arriola Apelo SI、Neuman JC、Baar EL、Syed FA、Cummings NE、Brar HK、他 (2016 年 2 月)。「ラパマイシンの代替治療レジメンは、ラパマイシンがグルコース恒常性と免疫系に与える影響を軽減する」。Aging Cell。15 ( 1 ) : 28–38。doi : 10.1111/acel.12405。PMC 4717280。PMID 26463117。
- ^ ab Chhajed PN、Dickenmann M、Bubendorf L、Mayr M、Steiger J、Tamm M (2006)。「シロリムスに関連する肺合併症のパターン」 呼吸; 国際胸部疾患レビュー。73 (3): 367–374。doi : 10.1159 /000087945。PMID 16127266。S2CID 24408680 。
- ^ Morelon E, Stern M, Israël-Biet D, Correas JM, Danel C, Mamzer-Bruneel MF, et al. (2001年9月). 「腎移植患者におけるシロリムス関連間質性肺炎の特徴」. Transplantation . 72 (5): 787–790. doi : 10.1097/00007890-200109150-00008 . PMID 11571438. S2CID 12116798.
- ^ Filippone EJ、Carson JM、Beckford RA、Jaffe BC、Newman E、Awsare BK、et al. (2011年9月)。「腎移植患者におけるペンタミジン誘発性リン脂質症を合併したシロリムス誘発性肺炎：症例報告」。Transplantation Proceedings。43 ( 7 ): 2792–2797。doi :10.1016/j.transproceed.2011.06.060。PMID 21911165。 2020年8月7日時点のオリジナルよりアーカイブ。2019年9月24日閲覧。
- ^ Pham PT、Pham PC、Danovitch GM、Ross DJ、Gritsch HA、Kendrick EA 、他 (2004 年 4 月)。「シロリムス関連肺毒性」。 移植 。77 ( 8 ): 1215–1220。doi : 10.1097 /01.TP.0000118413.92211.B6。PMID 15114088。S2CID 24496443。
- ^ Mingos MA, Kane GC (2005年12月). 「腎移植患者におけるシロリムス誘発性間質性肺炎」(PDF) . Respiratory Care . 50 (12): 1659–1661. PMID 16318648. 2022年6月5日時点のオリジナルよりアーカイブ(PDF) 。2022年4月4日閲覧。
- ^ Das BB、Shoemaker L、Subramanian S、Johnsrude C、Recto M、Austin EH (2007 年 3 月)。「心臓移植を受けた乳児におけるシロリムスの急性肺毒性: 症例報告と文献レビュー」。The Journal of Heart and Lung Transplantation。26 (3): 296–298。doi :10.1016/ j.healun.2006.12.004。PMID 17346635 。
- ^ Delgado JF、Torres J、José Ruiz-Cano M、Sánchez V、Escribano P、Borruel S、他 (2006 年 9 月)。「心臓移植を受けた 3 名の患者におけるシロリムス関連間質性肺炎」。The Journal of Heart and Lung Transplantation。25 ( 9): 1171–1174。doi :10.1016/j.healun.2006.05.013。PMID 16962483 。
- ^ McWilliams TJ、Levvey BJ、Russell PA、Milne DG 、 Snell GI (2003 年 2 月)。「シロリムスに関連する間質性肺炎: 肺移植のジレンマ」。The Journal of Heart and Lung Transplantation。22 (2): 210–213。doi :10.1016/S1053-2498(02)00564-8。PMID 12581772 。
- ^ Aparicio G、Calvo MB、Medina V、Fernández O 、 Jiménez P、Lema M、他 (2009 年 8 月)。「mTOR 阻害剤による包括的肺損傷病理」。 臨床およびトランスレーショナル オンコロジー。11 (8): 499–510。doi : 10.1007 /s12094-009-0394-y。hdl : 2183 / 19864。PMID 19661024。S2CID 39914334。
- ^ パリ A、グーピル F、ケルナオネ E、フーレ＝ロジェ A、モリニエ O、ガニャドゥ F、他。 （2012年1月）。 「[シロリムスによる薬剤性肺炎: アトルバスタチンとの相互作用?]」。Revue des Maladies Respiratoires (フランス語)。29 (1): 64-69。土井：10.1016/j.rmr.2010.03.026。PMID 22240222。
- ^ Maroto JP、Hudes G、 Dutcher JP、Logan TF、White CS、Krygowski M、他 (2011 年 5 月)。「テムシロリムスで治療した進行腎細胞癌患者の薬剤関連肺炎」。Journal of Clinical Oncology。29 (13): 1750–1756。doi : 10.1200/JCO.2010.29.2235。PMID 21444868。
- ^ Errasti P、Izquierdo D、Martín P、Errasti M、Slon F、Romero A、他 (2010 年 10 月)。「腎移植患者における哺乳類ラパマイシン標的阻害剤に関連する肺炎: 単一施設での経験」。移植手続き。42 (8): 3053–3054。doi :10.1016/ j.transproceed.2010.07.066。PMID 20970608 。
- ^ Euvrard S, Morelon E, Rostaing L, Goffin E, Brocard A, Tromme I, et al. (2012年7月). 「シロリムスと腎移植における二次皮膚がん予防」. The New England Journal of Medicine . 367 (4): 329–339. doi : 10.1056/NEJMoa1204166 . hdl : 2445/178597 . PMID 22830463.
- ^ Heitman J、Movva NR、 Hall MN (1991 年 8 月)。「酵母における免疫抑制剤ラパマイシンによる細胞周期停止の標的」。Science 253 ( 5022 ) : 905–909。Bibcode : 1991Sci ...253..905H。doi :10.1126/science.1715094。PMID 1715094。S2CID 9937225 。
- ^ abc Ferron GM、Mishina EV、Zimmerman JJ、Jusko WJ（1997年4月）。「腎臓移植患者におけるシロリムスの集団薬物動態」。臨床薬理学および治療学。61 （4）：416–428。doi ：10.1016/S0009-9236（97）90192-2。PMID 9129559 。
- ^ Leung LY、Lim HK、Abell MW 、Zimmerman JJ (2006 年 2 月)。「健康な男性ボランティアにおけるシロリムスの単回経口投与後の薬物動態と代謝特性」。Therapeutic Drug Monitoring。28 ( 1): 51–61。doi :10.1097/01.ftd.0000179838.33020.34。PMID 16418694 。
- ^ McAlister VC、Mahalati K、Peltekian KM、Fraser A 、 MacDonald AS (2002 年 6 月)。「タクロリムスとシロリムスの併用免疫抑制の同時投与と個別投与を比較した臨床薬物動態研究」。Therapeutic Drug Monitoring。24 ( 3): 346–350。doi : 10.1097 /00007691-200206000-00004。PMID 12021624。S2CID 34950948 。
- ^ abc Schwecke T, Aparicio JF, Molnár I, König A, Khaw LE, Haydock SF, et al. (1995年8月). 「ポリケチド免疫抑制剤ラパマイシンの生合成遺伝子クラスター」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 92 (17): 7839–7843. Bibcode :1995PNAS...92.7839S. doi : 10.1073/pnas.92.17.7839 . PMC 41241. PMID 7644502 .
- ^ Gregory MA、Gaisser S、Lill RE、Hong H、Sheridan RM、Wilkinson B、他 (2004 年 5 月)。「S. hygroscopicus による免疫抑制剤ラパマイシンの生合成における最初のマクロ環状中間体であるプレラパマイシンの単離と特性評価」。Angewandte Chemie。43 ( 19 ): 2551–2553。doi : 10.1002 /anie.200453764。PMID 15127450 。
- ^ Gregory MA, Hong H, Lill RE, Gaisser S, Petkovic H, Low L, et al. (2006年10月). 「ラパマイシン生合成：遺伝子産物の機能解明」.有機・生体分子化学. 4 (19): 3565–3568. doi :10.1039/b608813a. PMID 16990929.
- ^ Graziani EI (2009年5月). 「ラパマイシン類似体の化学、生合成、薬理学における最近の進歩」. Natural Product Reports . 26 (5): 602–609. doi :10.1039/b804602f. PMID 19387497.
- ^ Gatto GJ、Boyne MT、Kelleher NL 、 Walsh CT（2006年3月）。「ラパマイシン遺伝子クラスターにコードされているリジンシクロデアミナーゼRapLによるピペコリン酸の生合成」アメリカ化学会誌。128 （11）：3838–3847。doi ： 10.1021/ja0587603。PMID 16536560 。
- ^ Aparicio JF, Molnár I, Schwecke T, König A, Haydock SF, Khaw LE, et al. (1996年2月). 「Streptomyces hygroscopicusにおけるラパマイシン生合成遺伝子クラスターの構成：モジュラーポリケチド合成酵素の酵素ドメインの分析」. Gene . 169 (1): 9–16. doi :10.1016/0378-1119(95)00800-4. PMID 8635756.
- ^ Li Q、Rao R、Vazzana J、Goedegebuure P、Odunsi K、Gilanders W、他。 (2012 年 4 月)。 「哺乳動物のラパマイシン標的を調節して、腫瘍免疫に対するワクチン接種誘発性の CD8(+) T 細胞応答を調整する」。免疫学ジャーナル。188 (7): 3080–3087。土井：10.4049/jimmunol.1103365。PMC 3311730。PMID 22379028。
- ^ Easton JB、Houghton PJ (2006年10月)。「mTORと癌治療」。Oncogene . 25 ( 48): 6436–6446. doi :10.1038/sj.onc.1209886. PMID 17041628. S2CID 19250234.
- ^ Law BK (2005年10月). 「ラパマイシン：抗癌免疫抑制剤？」.腫瘍学/血液学の批評的レビュー. 56 (1): 47–60. doi :10.1016/j.critrevonc.2004.09.009. PMID 16039868.
- ^ 「シロリムスの新たな役割：腎移植患者におけるカポジ肉腫の退縮」Nature Clinical Practice Urology . 2 (5): 211. 2005年5月. doi : 10.1038/ncponc0156x . ISSN 1743-4289. S2CID 198175394.
- ^ Bankhead C (2013年2月17日). 「mTOR薬によるがんの致死的有害事象の増加」Med Page Today . 2021年2月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2013年2月19日閲覧。
- ^ Sun SY、Rosenberg LM、Wang X、Zhou Z、Yue P、Fu H、他 (2005 年 8 月)。「ラパマイシンを介した哺乳類ラパマイシン標的阻害による Akt および eIF4E 生存経路の活性化」。Cancer Research。65 ( 16 ) : 7052–7058。doi :10.1158/0008-5472.CAN-05-0917。PMID 16103051 。
- ^ Chan S (2004年10月). 「哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）の標的化：がん治療への新たなアプローチ」. British Journal of Cancer . 91 (8): 1420–1424. doi :10.1038/sj.bjc.6602162. PMC 2409926. PMID 15365568 .
- ^ Wendel HG、De Stanchina E、Fridman JS、Malina A、Ray S、Kogan S、他 (2004 年 3 月)。「腫瘍形成と癌治療における Akt と eIF4E による生存シグナル伝達」。Nature 428 ( 6980 ) : 332–337。Bibcode : 2004Natur.428..332W。doi : 10.1038/nature02369。PMID 15029198。S2CID 4426215。
- ^ 「併用療法でがんが寛解へ」コールド・スプリング・ハーバー研究所2004年3月17日。2022年6月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年3月23日閲覧。
- ^ Novak K (2004年5月). 「治療：目的を達成するための手段」. Nature Reviews Cancer . 4 (5): 332. doi : 10.1038/nrc1349 . S2CID 45906785.
- ^ Li M, Zhou Y, Chen C, Yang T, Zhou S, Chen S, et al. (2019年2月). 「結節性硬化症複合体に対するmTOR阻害剤（ラパマイシンおよびその類似体）の有効性と安全性：メタ分析」. Orphanet Journal of Rare Diseases . 14 (1): 39. doi : 10.1186/s13023-019-1012-x . PMC 6373010. PMID 30760308 .
- ^ Lawton G. 「ラパマイシンとは何か？」。New Scientist。2021年7月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年7月25日閲覧。
- ^ abcd Arriola Apelo SI、Lamming DW（2016年7月）。「ラパマイシン：イースター島の土壌から老化抑制剤が出現」。老年学ジャーナル。シリーズA、生物科学および医学。71 （7）：841–849。doi ： 10.1093/gerona/glw090。PMC 4906330。PMID 27208895。多様で重篤な副作用があるため、ラパマイシンとその類似体は、
寿命延長剤として広く使用される可能性が低い
。 - ^ Strong R, Miller RA, Bogue M, Fernandez E, Javors MA, Libert S, et al. (2020年11月). 「ラパマイシンを介したマウスの寿命延長：性別特異的な影響を伴う晩年の投与レジーム」. Aging Cell . 19 (11): e13269. doi :10.1111/acel.13269. PMC 7681050. PMID 33145977.
- ^ 「晩年のラパマイシン療法は性別に応じてマウスの寿命を延長する」ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN） 2020年11月11日。2021年2月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年3月23日閲覧。
- ^ Mannick JB、Del Giudice G、Lattanzi M、Valiante NM、Praestgaard J、Huang B、他。 （2014年12月）。 「mTOR阻害は高齢者の免疫機能を改善する」。科学トランスレーショナル医療。6 (268): 268ra179。土井：10.1126/scitranslmed.3009892。PMID 25540326。S2CID 206685475 。
- ^ Janin A (2023年5月). 「腎臓移植薬は老化を防ぐことができるか？」ウォール・ストリート・ジャーナル。2023年5月8日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年5月9日閲覧。
- ^ Johnson SC 、Rabinovitch PS、Kaeberlein M (2013 年 1 月)。「mTOR は老化と加齢関連疾患の重要な調節因子である」。Nature . 493 ( 7432): 338–345。Bibcode :2013Natur.493..338J。doi : 10.1038/nature11861。PMC 3687363。PMID 23325216。
- ^ スミス、ダナ。「アンチエイジング愛好家は寿命を延ばすために薬を飲んでいる。それは効果があるのか？」ニューヨークタイムズ、2024年9月24日。https://www.nytimes.com/2024/09/24/well/live/rapamycin-aging-longevity-benefits-risks.html
- ^ Weichhart T、 Hengstschläger M、 Linke M (2015年10月)。「mTORによる自然免疫細胞機能の調節」。Nature Reviews 。免疫学。15 (10):599–614。doi :10.1038/nri3901。PMC 6095456。PMID 26403194。
- ^ Chung CL、Lawrence I、Hoffman M、Elgindi D、Nadhan K、Potnis M、et al. (2019年12月)。「局所ラパマイシンはヒト皮膚の老化マーカーと老化を減少させる：探索的、将来的、ランダム化試験」。GeroScience。41 ( 6 ) : 861–869。doi : 10.1007 / s11357-019-00113 -y。PMC 6925069。PMID 31761958。
- ^ ab Husain A、 Byrareddy SN（2020年11月）。「COVID-19の治療のための潜在的な再利用薬候補としてのラパマイシン」。Chemico - Biological Interactions。331 ： 109282。Bibcode ：2020CBI...33109282H。doi ：10.1016/ j.cbi.2020.109282。PMC 7536130。PMID 33031791。
- ^ Liu Y、Yang F、Zou S 、 Qu L ( 2019)。「ラパマイシン：抗動脈硬化作用を持つ細菌由来の免疫抑制剤とその臨床応用」。Frontiers in Pharmacology。9：1520。doi：10.3389 / fphar.2018.01520。PMC 6330346。PMID 30666207。
- ^ Stocker R, Keaney JF (2004 年 10 月). 「アテローム性動脈硬化症における酸化修飾の役割」.生理学レビュー. 84 (4): 1381–1478. doi :10.1152/physrev.00047.2003. PMID 15383655.
- ^ ab Oaks Z、Winans T、Huang N、Banki K、Perl A（2016年12月）。「SLEにおけるラパマイシンのメカニズム標的の活性化：過去5年間の証拠の爆発的増加」。Current Rheumatology Reports。18 （ 12 ）：73。doi ： 10.1007 / s11926-016-0622-8。PMC 5314949。PMID 27812954。
- ^ Wiegand S、 Dietz A、Wichmann G（2022年8月）。「頭頸部リンパ管奇形児に対するシロリムスの有効性」。European Archives of Oto-Rhino-Laryngology。279（8）：3801–3810。doi ：10.1007 /s00405-022-07378-8。PMC 9249683。PMID 35526176。
- ^ Lutz M、 Mielke S (2016年11月)。「同種造血幹細胞移植および移植片対宿主病におけるmTOR阻害剤の使用に関する新たな展望」。British Journal of Clinical Pharmacology。82 ( 5): 1171–1179。doi : 10.1111/ bcp.13022。PMC 5061796。PMID 27245261。
- ^ Blazar BR、Taylor PA、Panoskaltsis-Mortari A、Vallera DA (1998 年 6 月)。「ラパマイシンは、Th1 または Th1 細胞傷害性サイトカインの産生を阻害することにより、移植片対宿主病および移植片対白血病を引き起こす T 細胞の生成を阻害する」。Journal of Immunology。160 ( 11 ) : 5355–5365。doi : 10.4049 /jimmunol.160.11.5355。PMID 9605135。S2CID 31313976 。
- ^ Ehx G, Ritacco C, Hannon M, Dubois S, Delens L, Willems E, et al. (2021年8月). 「移植片対宿主病予防におけるラパマイシンのヒトT細胞に対する免疫調節効果の包括的分析」. American Journal of Transplantation . 21 (8): 2662–2674. doi : 10.1111/ajt.16505 . hdl : 2268/256132 . PMID 33512760. S2CID 231766741.
- ^ Rivera VM、Clackson T、Natesan S、Pollock R 、 Amara JF、Keenan T、他 (1996 年 9 月)。「遺伝子発現の薬理学的制御のためのヒト化システム」。Nature Medicine。2 ( 9 ) : 1028–1032。doi :10.1038/nm0996-1028。PMID 8782462。S2CID 30469863 。
- ^
- 「犬の健康的な老化を評価する研究：犬の老化プロジェクトと高齢犬におけるラパマイシンの検査（TRIAD研究）」。ジョージア大学獣医学部。2022年7月29日。2023年2月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年2月23日閲覧。
- 「犬の老化プロジェクトTRIAD研究」ワシントン州立大学獣医学部病院。2022年3月28日。2023年2月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。2023年2月23日閲覧。
- 「犬の老化プロジェクト - TRIAD（老犬におけるラパマイシンの検査）」。アイオワ州立大学獣医学部。2023年2月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。2023年2月23日閲覧。
さらに読む
- Benjamin D、Colombi M、 Moroni C、Hall MN (2011年10 月)。「ラパマイシンがバトンを渡す: mTOR 阻害剤の新世代」。Nature Reviews 。薬物発見。10 (11): 868–880。doi :10.1038/nrd3531。PMID 22037041。S2CID 1227277。
- フライショ C、フェレイラ V、マルティンス J、アルメイダ R、カルデイラ D、ローザ M 他（2020年1月）。 「血管異常の治療におけるシロリムスの有効性と安全性：系統的レビュー」。血管外科ジャーナル。71 (1): 318–327。土井：10.1016/j.jvs.2019.06.217。PMID 31676179。S2CID 207831199 。
- Geeurickx M、Labarque V（2021年9月）。「先天性血管奇形の治療におけるシロリムスの役割に関する叙述的レビュー」。血管外科ジャーナル。静脈およびリンパ管疾患。9 （5）：1321–1333。doi ：10.1016/ j.jvsv.2021.03.001。PMID 33737259 。
外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、シロリムスに関連するメディアがあります。
- ClinicalTrials.govの「進行悪性 PEComa 患者を対象とした ABI-009 の第 2 相試験 (AMPECT)」の臨床試験番号NCT02494570
