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| ＰＲＫＣＡ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | PRKCA、AAG6、PKC-アルファ、PKCA、PRKACA、プロテインキナーゼCアルファ、PKCI+/-、PKCalpha | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：176960; MGI : 97595;ホモロジーン: 55679;ジーンカード：PRKCA; OMA :PRKCA - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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プロテインキナーゼ C アルファ( PKCα ) は、ヒトではPRKCA遺伝子によってコードされる 酵素です。
関数
プロテインキナーゼ C (PKC) は、カルシウムとセカンドメッセンジャーであるジアシルグリセロールによって活性化されるセリンおよびスレオニン特異的プロテインキナーゼのファミリーです。PKC ファミリーのメンバーは、さまざまなタンパク質標的をリン酸化します。また、多様な細胞シグナル伝達経路に関与することが知られています。PKC ファミリーのメンバーは、腫瘍プロモーターのクラスであるホルボールエステルの主要な受容体としても機能します。PKC ファミリーの各メンバーは特定の発現プロファイルを持ち、細胞内で異なる役割を果たすと考えられています。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、PKC ファミリーのメンバーの 1 つです。このキナーゼは、細胞接着、細胞形質転換、細胞周期チェックポイント、細胞容積制御など、さまざまな細胞プロセスで役割を果たすことが報告されています。マウスのノックアウト研究では、このキナーゼが心筋細胞における心臓収縮力と Ca 2+処理の基本的な調節因子である可能性が示唆されています。[5]
プロテインキナーゼ C-α (PKC-α) は、プロテインキナーゼファミリーの特定のメンバーです。これらの酵素は、他のタンパク質にリン酸基を追加してその機能を変える能力を特徴としています。PKC-α は、ショウジョウバエ、アフリカツメガエル、ウシ、イヌ、ニワトリ、ヒト、サル、マウス、ブタ、ウサギなど、多くの生物の組織で広く研究されてきました。現在、この酵素の構造、機能、および調節を調査する多くの研究が行われています。この酵素に関する最新の研究には、その一般的な調節、肝臓機能、および心臓機能が含まれます。
規制
PKC-α は、このファミリー内の他のキナーゼと比較して、その調節モードが独特です。一般に、タンパク質キナーゼファミリーは、アロステリック調節、つまり酵素の構造変化を引き起こし、酵素の活性を変化させる調節分子の結合によって調節されます。しかし、PKC-α の調節の主なモードは、特定の分子との直接的な相互作用ではなく、細胞膜との相互作用です。[6]細胞膜はリン脂質で構成されています。温度が高いほど、リン脂質は分子内運動の増加の結果としてより流動的な状態で存在します。細胞膜がより流動的であるほど、PKC-α の活性は高くなります。温度が低いと、リン脂質は動きが制限された固体状態にあります。リン脂質が静止すると、膜内で特定の方向を取ります。膜に対して不規則な方向または角度のある方向で固まるリン脂質は、PKC-α の活性を低下させる可能性があります。[6]
細胞膜の組成も PKC-α の機能に影響を与える可能性があります。カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ジアシルグリセロール(DAG) の存在は、膜の疎水性ドメインに影響を与えるため、最も重要です。これら 3 つの成分の濃度が変化すると、疎水性ドメインの長さが長くなったり短くなったりします。疎水性ドメインが長い膜では、PKC-α が膜に挿入されにくくなるため、活性が低下します。低濃度では、疎水性ドメインが短くなるため、PKC-α は膜に容易に挿入され、その活性が高まります。[6]
二次構造
研究者らは、赤外分光法を用いて、PKCアルファの二次構造は20℃で約44%のベータシートと約22%のアルファヘリックスから構成されていることを実証した。[7]カルシウムイオン を添加すると、ベータシートが48%までわずかに増加することが観察された。PKCアルファに通常関連するPMA、ATP、リン脂質などの追加のリガンドは二次構造に影響を与えなかった。[7]
PKCアルファの構造は、カルシウムイオンが存在する場合、存在しない場合よりも75℃で酵素を変性させたときによく保存されました。ある研究では、カルシウムイオンが存在するとベータシートの組成は13％しか減少しなかったのに対し、カルシウムイオンが存在しないと19％減少しました。[7]
役割
上皮
別の研究分野では、PKC-αが体のすべての外部および内部表面を覆う組織である上皮組織で重要な役割を果たしていることが示されています。具体的には、PKC-αはタイトジャンクションの機能変更に関与しています。タイトジャンクションは、2つの細胞の接合点に存在します。ここで、タイトジャンクションは融合して、タンパク質などの大きな分子だけでなく、水などの小さな分子に対しても不浸透性のバリアを形成します。これにより、外来分子が細胞内に入るのを防ぎ、細胞の内部環境を調節するのに役立ちます。特定の種類の上皮がんに感染した細胞は、PKC-αの活性が上昇します。これは、特にタイトジャンクションが存在する領域で、細胞膜の形状が変化した結果です。[8] PKC-αの活性が高まると、タイトジャンクションはタイトバリアを形成する能力を失います。[9] これにより、タイトジャンクションの漏れが増加し、分子が細胞内に移動するようになります。腸管領域では、内腔成長因子が細胞内に侵入し、細胞の成長率を高めることができます。これは、特定の上皮癌を長期化させる可能性のある促進イベントであると考えられています。
肝臓
PKC α の肝臓組織における役割に関する研究の多くは、胆汁酸が PKC ファミリータンパク質のリン酸化メカニズムに与える影響に関するものです。過去の研究では、胆汁酸 CDCA がリン酸化関連シーケンスを介して健康なグルカゴン反応を阻害することが確認されています。CDCA の肝細胞への影響をさらにテストした関連研究では、CDCA が PKC の細胞膜への移行を誘導したことが示されました。[10] このプロセスでは、PKC α が PKC δ よりも優先されました。この発見は、グルカゴン受容体と PKC α 間の相互作用の増加が起こる可能性があることを意味しています。[11]
心臓
PKC α は、心筋(心臓の筋肉組織)への血液供給不足から生じる急性心筋虚血と呼ばれる重篤な病状において、あまり制御されていないため、PKC ファミリーのタンパク質の中ではあまり研究されていないものの 1 つです。心臓組織における PKC α の役割に関する最近の研究では、PKC α が肥大を促進する上で重要な役割を担っていることが示されています。これは、in situ 実験で PKC α を阻害することによってのみ、アゴニスト媒介肥大が停止する能力によって実証されました。しかし、マウスを使用したさらなるin vivo研究では、 PKC α のトランスジェニック過剰発現は心臓の成長に影響を及ぼさず、PKC α の阻害は心臓圧の上昇に対する肥大反応に影響を及ぼさないことが示されました。逆に、PKC α を完全に除去すると心臓の収縮能力が向上することが研究で示されています。[12]
要約すると、研究は、PKC α の心臓組織における役割は、肥大よりも収縮性の調節因子としてより大きな影響力を持つという方向を示しています。別の研究では、PKC β 由来の結合ペプチド、RACK などがマウスの心臓で発現しました。これらのタンパク質の遺伝子コードは、PKC ファミリーのすべてのアイソフォーム(α、β、γ)の遺伝子コードと類似しています。そのため、RACK やその他のタンパク質は、すべての PKC ファミリータンパク質の発現を調節できます。ただし、この特定の研究では、PKC α のみが影響を受けました。この場合も、過剰発現は収縮パフォーマンスの低下を引き起こしましたが、阻害はパフォーマンスの向上をもたらしました。[12]
記憶とPTSD
スイスのバーゼル大学の神経科学者ドミニク・ド・ケルバン率いる科学者たちは、記憶テストとDNA研究を用いて、タンパク質キナーゼCアルファをコードする遺伝子の少なくとも1つのコピーに特定のDNAシグネチャを持つ人々は、他の人たちよりも記憶力が強いという結論を下した。また、その遺伝子シグネチャを持つ人々の脳スキャンでは、その遺伝子特性を持たない人々と比較して、前頭前野の一部で脳の活性化が強くなっていることが示された。研究チームは1994年の大量虐殺を生き延びたルワンダ難民を調査し、記憶力が強い難民のPTSDリスクは、遺伝子シグネチャを持たない難民の2倍であることを発見した。 [13]
細胞膜
PKC-αはホスホリパーゼDの重要な調節を担っています。ホスホリパーゼDは細胞膜上に存在し、ホスファチジルコリンをホスファチジン酸とコリンに加水分解する役割を担っています。研究では、ホスホリパーゼDが浸潤や遊走などの細胞イベントを変化させることで腫瘍形成に関与している可能性が示されています。特定のフェニルアラニン残基の点変異は、PKC-αのホスホリパーゼDを活性化する能力を阻害することが示されています。 [14] 現在、PKC-αの阻害効果を調査する研究が行われています。研究者は、PKC-αのホスホリパーゼDの活性を抑制する能力をどのように活用するかを知り、この機能を利用して抗がん剤を創り出したいと考えています。
PKC-αに関する研究のもう一つの画期的な分野は、赤血球の発達におけるその役割に関するものです。現在、研究者はPKC-αが骨髄中の赤血球前駆細胞の分化と相関していることを理解しています。[15] これらの未分化細胞は、血液中に存在する大量の赤血球を生み出します。将来の研究では、赤血球の発達に影響を与えるのはPKC-αの活性化か阻害かを見つけようとしています。[15]この疑問に答えることで、科学者は再生不良性貧血や白血病などのさまざまな血液疾患への洞察を得られることを期待しています。
病理学
PKCαの活性化の増加は、癌の増殖および浸潤と関連している。[16] [17] PKCαの高レベルは悪性脳腫瘍に関連している。 [18]さらに、神経膠腫腫瘍細胞の高い増殖率は、アイソザイムPKCαの過剰発現の結果である。 [19]
インタラクション
PKC アルファは以下と相互作用することが示されています。
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さらに読む
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