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| インターロイキン1アルファ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | IL1A、IL-1A、IL1、IL1-ALPHA、IL1F1、インターロイキン 1 アルファ、IL-1 アルファ、IL-1α | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 147760; MGI : 96542;ホモロジーン：480;ジーンカード：IL1A; OMA :IL1A - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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インターロイキン-1α（IL-1α ）はヘマトポエチン1としても知られ、ヒトではIL1A遺伝子によってコードされるインターロイキン1ファミリーのサイトカインです。[5] [6]一般的に、インターロイキン1は炎症の生成、発熱や敗血症の促進に関与しています。IL-1α阻害剤はこれらのプロセスを阻害し、疾患を治療するために開発されています。
IL-1αは主に活性化マクロファージによって産生されるが、好中球、上皮細胞、内皮細胞でも産生される。代謝、生理、造血活性を有し、免疫応答の調節において中心的な役割を担っている。インターロイキン1受容体に結合します。[7] [8]腫瘍壊死因子αを活性化する経路上にあります。
発見
インターロイキン1は1972年にゲリーによって発見されました。[9] [10] [11]彼はこれをリンパ球活性化因子（LAF）と名付けました。これはリンパ球のミトゲンであったためです。インターロイキン1が2つの異なるタンパク質で構成されていることが発見されたのは1985年になってからで、現在はインターロイキン1アルファとインターロイキン1ベータと呼ばれています。[6]
別名
IL-1αは、線維芽細胞活性化因子（FAF）、リンパ球活性化因子（LAF）、B細胞活性化因子（BAF）、白血球内因性メディエーター（LEM）、表皮細胞由来胸腺細胞活性化因子（ETAF）、血清アミロイドA誘導因子または肝細胞刺激因子（HSP）、カタボリン、ヘモポエチン-1（H-1）、内因性発熱物質（EP）、およびタンパク質分解誘導因子（PIF）としても知られています。
合成と構造
IL-1αは、最初に合成された前駆体の構造にシグナルペプチドフラグメントが含まれていないという意味で、サイトカインファミリーのユニークなメンバーです（IL-1βとIL-18でも同様です）。特定のプロテアーゼによるN末端アミノ酸の除去処理後、結果として生じるペプチドは「成熟」型と呼ばれます。細胞膜に関連するカルシウム活性化システインプロテアーゼであるカルパインは、IL-1α前駆体を成熟分子に切断する主な役割を担っています。[12] IL-1αの31kDa前駆体型と18kDa成熟型はどちらも生物学的に活性です。
31 kDa の IL-1α 前駆体は、粗面小胞体に関連するリボソーム上で翻訳されるほとんどの分泌タンパク質とは異なり、細胞骨格構造 (微小管) に関連して合成されます。
IL-1αの3次元構造には、完全にβプリーツ鎖で構成された開放端バレルが含まれています。成熟したIL-1αの結晶構造解析により、IL-1受容体に結合する部位が2つあることが示されています。そのバレルの開放上部には主要な結合部位[13]があり、これはIL-1βのものと似ていますが同一ではありません。
生産と細胞源
IL-1αは上皮細胞によって恒常的に産生される。正常なヒトの表皮に多量に存在し、生きた表皮細胞と角質層に1:1の比率で分布している。[13] [14] [15]健康な表皮ケラチノサイトによるIL-1α前駆体の大量恒常的産生は、病原微生物の体内への侵入を防ぐバリアとしての皮膚を担う、免疫応答におけるIL-1αの重要な役割を妨げている。
IL-1αは、特に加齢とともに皮膚バリア機能の維持に重要な役割を果たしており[16] 、これは表皮におけるIL-1αの恒常的産生のさらなる説明となっている。
皮膚ケラチノサイト、一部の上皮細胞、中枢神経系の特定の細胞を除いて、IL-1α には幅広い生理学的、代謝的、造血的、免疫学的活性があるにもかかわらず、健康な状態のほとんどの細胞型、組織、血液では IL-1α をコードする mRNA (および IL-1α 自体) は観察されません。
刺激を受けた場合にのみ、多種多様な細胞がIL-1α遺伝子の転写を誘導され、IL-1αの前駆体を産生します。[17]その中には、線維芽細胞、マクロファージ、顆粒球、好酸球、肥満細胞および好塩基球、内皮細胞、血小板、単球および骨髄細胞株、血液Tリンパ球およびBリンパ球、アストロサイト、腎臓メサンギウム細胞、ランゲルハンス細胞、真皮樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、大顆粒リンパ球、ミクログリア、血液好中球、リンパ節細胞、母体胎盤細胞、およびその他のいくつかの細胞タイプが含まれます。
IL1Aは老化細胞の表面に存在し、老化関連分泌表現型（SASP）因子の産生に寄与する。 [18]
これらのデータは、IL-1α が通常は表皮サイトカインであることを示唆しています。
インタラクション
IL1AはHAX1 [19]およびNDN [ 20]と相互作用することが示されている。
IL-1αと他のサイトカインとの相互作用は数多くあるが、最も一貫しており臨床的に最も関連があるのはTNFとの相乗作用である。IL-1αとTNFはともに発熱と炎症を促進する急性期サイトカインである。実際、IL-1αとTNFαの相乗作用が実証されていない例はほとんどない。これには、放射線防護、シュワルツマン反応、PGE2合成、病気行動、一酸化窒素産生、神経成長因子合成、インスリン抵抗性、平均体重減少、IL-8およびケモカイン合成などが含まれる。[21]
IL1AのmRNAの翻訳はmTOR活性に大きく依存している。[22] IL1AとNF-κBは正のフィードバックループで相互に誘導する。[23] [18]
調節分子
IL-1α活性の最も重要な調節分子はIL-1Raであり、通常は10～100倍のモル過剰で産生される。[24]さらに、可溶性形態のIL-1RタイプIはIL-1αに対して高い親和性を持ち、5～10モル過剰で産生される。IL -10はIL-1αの合成も阻害する。[25]
生物活性
試験管内
IL-1αはピコモルからフェムトモルの範囲で細胞に対して生物学的効果を発揮します。特に、IL-1αは次のような効果があります。
- ケラチノサイトとマクロファージを刺激し、IL-1α分泌を誘導する
- プロコラーゲンI型およびIII型の合成を誘導する
- 線維芽細胞の増殖を引き起こし、コラーゲナーゼの分泌を誘導し、細胞骨格の再編成を誘導し、IL-6およびGCSFの分泌を誘導する
- シクロオキシゲナーゼの合成とプロスタグランジン PGE2の放出を誘発する
- 熱ショックタンパク質のリン酸化を引き起こす
- 平滑筋細胞、ケラチノサイトの増殖を引き起こし、ケラチノサイトによる他のサイトカインの放出を刺激する
- 内皮細胞からのTNFαの放出と破骨細胞からのCa2+の放出を誘導します。
- 急性期タンパク質の分泌を促す肝細胞を刺激する
- CD4+細胞の増殖、IL-2産生を誘導し、CD8+/IL-1R+細胞を共刺激し、成熟B細胞の増殖と免疫グロブリン分泌を誘導する
- 限られた数の腫瘍細胞の種類を殺す
生体内
生物への感染が始まるとすぐに、IL-1α は一連の免疫システム応答プロセスを活性化します。特に、IL-1α は次のような働きをします。
- 線維芽細胞の増殖を刺激する
- プロテアーゼの合成、それに続く筋肉の タンパク質分解、血液中のすべての種類のアミノ酸の放出を誘発し、急性期のタンパク質合成を刺激する。
- 血液中の銅を増やし、亜鉛と鉄の濃度を減少させることにより、血漿中の金属イオン含有量を変化させる。
- mTOR活性の結果として老化細胞によるSASP因子の産生を誘導する[22] [23]
- 血液中の好中球を増加させる
- リンパ球の増殖を活性化し、発熱を誘発する
局所投与された IL-1α はFGFとEGFの発現も刺激し、続いて線維芽細胞とケラチノサイトの増殖を促します。これとケラチノサイト内の IL-1α 前駆体の大きな蓄積の存在から、局所的に放出された IL-1α が重要な役割を果たし、創傷治癒を促進する可能性が示唆されます。
IL-1αはマウスにおいて致死量のγ線照射から保護することが知られており[26] [27] 、これはおそらくヘモポエチン-1活性 の結果であると考えられる[28] 。
アプリケーション
製薬
IL-1αに関する臨床試験は、動物での保護研究を模倣するように特別に設計されています。[21] IL-1αは、自家骨髄移植を受けている患者に投与されています。[29]自家骨髄または幹細胞移植の0日目から50 ng/kgのIL-1αで治療すると、過去の対照と比較して血小板減少症の回復が早まりました。IL-1αは現在、腫瘍学の適応症における潜在的な治療薬として臨床試験で評価されています。[30]
抗IL-1α治療抗体MABp1は、固形腫瘍における抗腫瘍活性について臨床試験でテストされています。[31] IL-1αの活性を阻害すると、ニキビなどの皮膚疾患を治療できる可能性があります。[32]
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外部リンク
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