神経ステロイド

神経ステロイドは、神経活性ステロイドとも呼ばれ、リガンド依存性イオンチャネルやその他の細胞表面受容体との相互作用を通じて神経細胞の興奮性を急速に変化させる内因性または外因性のステロイドです。^{[1] [2]}神経ステロイドという用語は、フランスの生理学者エティエンヌ＝エミール・ボーリューによって造られ、脳で合成されるステロイドを指します。 ^{[3] [4]}神経活性ステロイドという用語は、脳で合成できるステロイド、または内分泌腺によって合成され、血流を介して脳に到達して脳機能に影響を及ぼすステロイドを指します。^[5]神経活性ステロイドという用語は、1992年にスティーブン・ポールとロバート・パーディによって初めて造られました。 神経膜受容体への作用に加えて、これらのステロイドのいくつかは、核ステロイドホルモン受容体を介して遺伝子発現にも影響を及ぼす可能性があります。神経ステロイドは、鎮静からてんかん^[6]や外傷性脳損傷[ 7]の治療まで、幅広い臨床応用の可能性を秘めています。^{[8]内因性神経ステロイドアロ}プレグナノロンの合成類似体であるガナキソロンは、てんかんの治療薬として研究されています。^[9]

神経ステロイドは、その活性と構造の違いに基づいて、いくつかの主要なグループに大まかに分類することができます。^[3]

これらの神経ステロイドは神経伝達を阻害する作用を発揮する。これらはGABA _A受容体（特にδサブユニット含有アイソフォーム）の正のアロステリック調節因子として作用し、順不同で、抗うつ作用、抗不安作用、ストレス軽減作用、報酬作用、^[10]向社会作用、^[11]抗攻撃作用、^[12]性欲促進作用、^[11]鎮静作用、睡眠促進作用、^[13]認知・記憶障害作用、^[要出典]鎮痛作用、^[14]麻酔作用、抗けいれん作用、神経保護作用、神経原性作用を有する。^[3]

主な例としては、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（THDOC）、アンドロスタンの 3α-アンドロスタンジオール、コレスタンの コレステロール、プレグナンのプレグナノロン（エルタノロン）、アロプレグナノロン（3α,5α-THP）などが挙げられる。^{[15] [16]}

これらの神経ステロイドは神経伝達に興奮作用を持つ。GABA _A受容体の強力な負のアロステリック調節因子、 NMDA受容体の弱い正のアロステリック調節因子、および/またはσ ₁受容体の作動薬として作用し、主に抗うつ作用、不安誘発作用、認知・記憶増強作用、けいれん作用、神経保護作用、神経発生作用を持つ。^[3]

主な例としては、プレグナンのプレグネノロン硫酸塩（PS）、エピプレグナノロン、イソ​​プレグナノロン（セプラノロン）、アンドロスタンのデヒドロエピアンドロステロン（DHEA、プラステロン）、デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩（DHEA-S、プラステロン硫酸塩）、コレスタンの24( S )-ヒドロキシコレステロール（NMDA受容体選択的、非常に強力）などがある。^[17]

フェロモンは、鋤鼻受容体細胞の活性化を介して脳の活動、特に視床下部の機能に影響を与える神経ステロイドである。^{[18] [19] [20]}

人間のフェロモンとしては、アンドロスタンのアンドロスタジエノール、アンドロスタジエノン、アンドロステノール、アンドロステノン、エストランのエストラテトラエノールなどが考えられます。

プレグネノロン^[21] 、プロゲステロン^[ 22] 、^[23]、 エストラジオール^[5]、コルチコステロンなどの特定の内因性ステロイドも神経ステロイドです。しかし、上記のものとは異なり、これらの神経ステロイドはGABA _AまたはNMDA受容体を調節せず、代わりにさまざまな他の細胞表面受容体や非ゲノム標的に影響を及ぼします。また、プレグネノロン、プロゲステロン、コルチコステロン、デオキシコルチコステロン、DHEA、テストステロンなどの多くの内因性ステロイドは、（他の）神経ステロイドに代謝され、実質的にいわゆるプロ神経ステロイドとして機能します。

神経ステロイドはコレステロールから合成され、コレステロールはプレグネノロンに変換され、その後他のすべての内因性ステロイドに変換されます。神経ステロイドは、局所合成後、または末梢由来の副腎ステロイドまたは性腺ステロイドの変換によって脳内で生成されます。それらは、末梢から輸入されたコレステロールまたはステロイド前駆体から、特に髄鞘形成グリア細胞に蓄積します。^{[24] [25]} 5α-還元酵素I型および3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素は、抑制性神経ステロイドの生合成に関与し、3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素およびヒドロキシステロイド硫酸基転移酵素は、興奮性神経ステロイドの産生に関与しています。^[3]

神経ステロイドの主な既知の生物学的機能としては、神経可塑性の調節、^[26] 学習および記憶プロセス、^[27] 行動、^{[28] [29]}発作感受性、^[30]ストレス、不安、うつ病への反応などがあります。^{[11] [31]神経ステロイドは、さまざまな}性的二形行動や感情反応にも重要な役割を果たしているようです。 ^[29]

急性ストレスは、アロプレグナノロンのような抑制性神経ステロイドのレベルを上昇させ、これらの神経ステロイドはストレスの影響の多くを打ち消すことが知られています。^[32]これは、ストレスや身体的痛みに反応して放出され、そのような状態の否定的な主観的影響を打ち消すエンドルフィンの場合に似ています。そのため、これらの神経調節物質の生物学的機能の1つは、感情の恒常性を維持するのに役立つ可能性があることが示唆されています。^{[28] [33]} 慢性ストレスは、アロプレグナノロンのレベルの低下、アロプレグナノロンのストレス反応の変化、精神障害、および視床下部-下垂体-副腎系の調節不全と関連付けられています。^{[31] [32]}

月経周期と妊娠中の抑制性神経ステロイド値の変動は、月経前症候群（PMS）、月経前不快気分障害（PMDD） 、産後うつ病（PPD）、産後精神病、月経周期性てんかんなど、さまざまな女性の 症状に重要な役割を果たしていると考えられています。^{[34] [35] [36]}さらに、神経ステロイド値の変化は、男女ともに思春期に、女性では更年期に起こる気分、不安、性欲の変化に関与している可能性があると考えられています。^{[3] [37] [38]}

抑制性神経ステロイド、すなわちアロプレグナノロンの濃度が上昇すると、ネガティブな気分、不安、易怒性、攻撃性などの逆説的な効果が生じる可能性がある。^{[39] [40] [41] [42]}これは、これらの神経ステロイドが、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、エタノールなどのGABA _A受容体の他の正のアロステリック調節剤と同様に、^{[34] [42]二相性のU字型作用を有するためであると考えられる。中程度の濃度（}黄体期の濃度とほぼ同等の1.5～2 nM/Lの総アロプロゲステロンの範囲）ではGABA _A受容体の活性が阻害され、より低濃度および高濃度では受容体の活性が促進される。^{[40] [41]}

いくつかの合成神経ステロイドは、外科手術を行うための全身麻酔の目的で鎮静剤として使用されてきました。これらの中で最もよく知られているのは、アルファキソロン、アルファドロン、ヒドロキシジオン、およびミナキソロンです。これらの中で最初に導入されたのはヒドロキシジオンで、これは5β-プレグナンジオンのエステル化された21-ヒドロキシ誘導体です。ヒドロキシジオンは安全性プロファイルが良好な有用な麻酔薬であることが判明しましたが、おそらく水溶性が低いため、注射すると痛みと刺激がありました。これが、より新しい神経活性ステロイドの開発につながりました。このファミリーから次に販売された薬は、アルファキソロンとアルファドロンの混合物で、アルテシンとして知られています。これはまれではありますが重篤な毒性反応のためにヒトへの使用は中止されましたが、獣医学では今でも使用されています。次に人間の医療に導入された神経ステロイド麻酔薬は、アルテシンの約 3 倍の効力を持ち、アルテシンに見られる毒性の問題がなく、良好な安全性プロファイルを維持している新薬ミナキソロンでした。しかし、この薬も最終的には回収されました。臨床使用上の問題ではなく、動物実験で発がん性の可能性が示唆され、代替薬が利用可能であったため、この薬を市場に残すことのメリットよりもリスクの方が大きいと判断されたためです。

プロゲステロン代謝産物アロプレグナノロンの類似体である神経ステロイドガナキソロンは、動物モデルで広範囲に研究されており、現在はてんかん治療の臨床試験が行われている。ガナキソロンを含む神経ステロイドは、動物モデルで広範囲に作用する。^[46]長期使用による耐性が生じにくいという点で、他のGABA _A受容体調節薬、特にベンゾジアゼピンに比べて優れている可能性がある。 ^{[47] [48]}

部分発作のある成人を対象に経口投与されたガナキソロンに関するランダム化プラセボ対照10週間の第2相臨床試験では、この治療が安全で忍容性が高く、有効であることが実証されました。^[9]この薬は、104週間のオープンラベル延長試験でも引き続き有効性を実証しました。非臨床試験のデータによると、ガナキソロンは妊娠中の使用リスクが低い可能性があります。てんかん治療での使用に加えて、この薬は幅広い神経学的および精神医学的疾患の治療に可能性を秘めています。現在、心的外傷後ストレス障害と脆弱X症候群の概念実証研究が進行中です。ガナキソロンは、2022年3月に米国で医療用として承認されました。

研究者らは、月経周期中の発作頻度が増加する時期に、ガナキソロンなどの神経活性ステロイドを用いて月経性てんかんを治療する方法として、いわゆる「神経ステロイド補充療法」の使用を提案している。 ^{[6]アロプレグナノロンの}プロドラッグとして確実に作用する微粒子化プロゲステロンは、同様に月経性てんかんの治療薬として提案されている。^[49]

アロプレグナノロン（SAGE-547）は、超難治性てんかん重積状態、産後うつ病、本態性振戦の治療のための静脈内療法として開発中です。^[50]

4,16-アンドロスタジエン-3β-オール（PH94B、アロラジン）は、女性の不安障害の治療薬として研究されている合成フェロモン、またはフェリン^{神経ステロイドです。 [19] [20] [51]}

3β-メトキシプレグネノロン（MAP-4343）、またはプレグネノロン3β-メチルエーテルは、合成神経活性ステロイドおよびプレグネノロン誘導体であり、プレグネノロンと同様に微小管関連タンパク質2 （MAP2）と相互作用し、脳および脊髄損傷やうつ病の治療などの適応症に対する潜在的な臨床使用に向けて開発中です。^{[52] [53] [54] [55]}

フルオキセチンやフルボキサミンなどの特定の抗うつ薬は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）として作用してうつ病に影響を及ぼすと一般に考えられているが、セロトニンの再取り込みに影響を与えない用量で、特定の神経ステロイド（うつ病患者に不足していることが多い）のレベルを正常化することが判明している。これは、神経ステロイドが関与する他の作用も、これらの薬剤のうつ病に対する有効性に関係している可能性があることを示唆している。^{[56] [57]}

3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素（3α-HSD）は、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチンなどの特定の抗うつ薬（SSRI）や、ベンラファキシンやミルタザピンなどの特定の抗うつ薬によって誘導され、これらの抗うつ薬は抑制性神経ステロイドのレベルを上昇させることがわかっています。^{[58] [59] [60] [61]}抑制性神経ステロイドの生合成の促進は、いくつかのSSRIの抗うつ効果と抗不安効果に関係していると言われています。 ^[58]

ベンゾジアゼピンは、トランスロケータータンパク質（TSPO、「末梢ベンゾジアゼピン受容体」）に対する作用により、神経ステロイド代謝に影響を与える可能性がある。 ^[62] GABA _{A受容体におけるベンゾジアゼピンの}薬理作用は、神経ステロイドの作用と類似している。個々のベンゾジアゼピンが神経ステロイドレベルを変化させる能力に影響を与える要因は、個々のベンゾジアゼピン薬がTSPOと相互作用するかどうかによって決まる可能性がある。一部のベンゾジアゼピンは、神経ステロイド生成酵素を阻害し、神経ステロイドの合成を低下させる可能性がある。^[63]

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