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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | THIP; OV101; OV-101 |
| ATCコード |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.059.039 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ６Ｈ８Ｎ２Ｏ２ |
| モル質量 | 140.142 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ガボキサドールは、4,5,6,7-テトラヒドロイソキサゾロ(5,4-c)ピリジン-3-オール( THIP )としても知られ、 1977年にデンマークの化学者ポール・クロスガード・ラーセンによって初めて合成されたアルカロイドムシモールの立体配座が制限された誘導体です。 [1] 1980年代初頭、ガボキサドールは鎮痛剤および抗不安剤としての有効性、ならびに遅発性ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および痙縮の治療薬としての有効性を試験する一連のパイロットスタディの対象でした。[1]研究者がガボキサドールの頻繁に報告されている鎮静作用の「副作用」を不眠症の治療に利用しようとしたのは1996年になってからで、その結果、ルンドベックとメルクがスポンサーとなった一連の臨床試験が行われた。[1] [2] 2007年3月、メルクとルンドベックは安全性の懸念と有効性試験の失敗を理由に、この薬の研究を中止した。この薬はGABA系に作用するが、ベンゾジアゼピン、Z薬、バルビツール酸とは異なる働きをする。ルンドベックは、ガボキサドールは深い睡眠（ステージ4）も増加させると述べている。ベンゾジアゼピンとは異なり、ガボキサドールは腹側被蓋野のドーパミン作動性ニューロンを活性化するにもかかわらず、マウスやヒヒで強化効果を示さない。[3]
2015年にルンドベック社は、この分子の権利をOvid Therapeutics社に売却しました。Ovid社は、この分子をFXSおよびアンジェルマン症候群の治療薬として開発する予定です。[4] Ovid社内ではOV101として知られています。
薬理学
ガボクサドールは、 α 4 β 3 δに対しては超最大作動薬、α 1 β 3 γ 2に対しては低効力作動薬、α 4 β 3 γに対しては部分作動薬、ρ1 GABA A受容体に対しては拮抗薬である。[5] [6] [7]シナプス外α 4 β 3 δ GABA A受容体に対する親和性は、他のサブタイプよりも 10 倍高い。[8]ガボクサドールは、持続性抑制を媒介し、シナプス外空間における周囲の低レベルの GABA によって典型的に活性化されるシナプス外 α 4 β 3 δ GABA A受容体に対して独特の親和性を有する。[9]
ムシモールと比較すると、ガボキサドールはα4β3δGABAA受容体への結合力が弱い（EC 50.2μM vs 13μM）が、より大きな最大反応を引き起こすことができる（Emax 120 % vs 224%）。[7] α4β3δGABAA受容体に対するガバキサドールの最大を超える効力は、内因性作動薬GABAに比べてチャネル開口の持続時間と頻度が増加することに起因すると考えられている。[7]
臨床研究
ガボクサドールは臨床試験で鎮静、多幸感、解離または知覚変化などの効果を示した。[10] [11]評価された用量ではゾルピデムよりも多幸感と乱用可能性は低く、否定的効果と解離効果は大きく、鎮静効果は少なかった。[11]
参照
参考文献
- ^ abc Morris H (2013年8月). 「ガボクサドール」. Harper's Magazine . 2014年11月20日閲覧。
- ^ US 4278676、Krogsgaard-Larsen P、「ヘテロ環化合物」、1981年7月14日発行、H Lundbeck ASに譲渡
- ^ Vashchinkina E、Panhelainen A、Vekovischeva OY、Aitta-aho T、Ebert B、Ator NA、他 (2012 年 4 月)。「GABA 部位作動薬ガボキサドールは腹側被蓋野ドーパミンニューロンに依存症を予測する持続的な変化を引き起こすが、マウスやヒヒには報酬効果をもたらさない」。The Journal of Neuroscience。32 ( 15 ): 5310–20。doi : 10.1523 / JNEUROSCI.4697-11.2012。PMC 6622081。PMID 22496576 。
- ^ Tirrell M (2015年4月16日). 「元Teva CEOのOvid Therapeuticsでの新たな仕事」CNBC . 2015年5月6日閲覧。
- ^ Brown N, Kerby J, Bonnert TP, Whiting PJ, Wafford KA (2002年8月). 「ヒトα(4)β(3)δ GABA(A)受容体を発現する新規細胞株の薬理学的特徴」. British Journal of Pharmacology . 136 (7): 965–974. doi :10.1038/sj.bjp.0704795. PMC 1573424. PMID 12145096 .
- ^ Orser BA (2006-04-15). 「シナプス外GABAA受容体は鎮静催眠薬の重要なターゲットである」。臨床睡眠医学ジャーナル。02 (2). doi : 10.5664/ jcsm.26526。ISSN 1550-9389 。
- ^ abc Johnston GA (2014年10月). 「イオンチャネル型GABA受容体作動薬としてのムシモール」. Neurochemical Research . 39 (10): 1942–1947. doi :10.1007/s11064-014-1245-y. PMID 24473816.
- ^ Rudolph U 、Knoflach F (2011年7 月)。「従来のベンゾジアゼピンを超えて: GABAA 受容体サブタイプの新たな治療可能性」。Nature Reviews。薬物発見。10 (9): 685–697。doi : 10.1038/nrd3502。PMC 3375401。PMID 21799515 。
- ^ Mortensen M、Ebert B、Wafford K 、 Smart TG（2010年4月）。「シナプス型およびシナプス外型GABAA受容体におけるGABA作動薬の異なる作用」。The Journal of Physiology。588（Pt 8）：1251–1268。doi ： 10.1113 /jphysiol.2009.182444。PMC 2872731。PMID 20176630。
- ^ Krogsgaard-Larsen P, Frølund B, Liljefors T (2006). 「GABA(A) 作動薬と部分作動薬: 非オピオイド鎮痛薬および新しいタイプの催眠薬としての THIP (ガボクサドール)」。Adv Pharmacol . 54 : 53–71. doi :10.1016/s1054-3589(06)54003-7. PMID 17175810.
癌患者および慢性不安症患者 (Hoehn‐Saric, 1983) では、ガボクサドールの望ましい効果に副作用が伴い、特に鎮静、吐き気、および少数の症例では多幸感がありました。しかし、ガボクサドールの副作用は軽度で、他の GABA 模倣薬の副作用と同程度であると説明されています (Hoehn‐Saric、1983)。THIP の鎮痛効果と抗不安効果の組み合わせは、明らかに治療の見込みがあります。
- ^ ab Schoedel KA、Rosen LB、Alexander R、Wang J、Snavely D、Murphy MG、他 (2009 年 1 月 16 日)。「ポスターセッション I (PI 1-89): PI-44: 娯楽目的の薬物使用者におけるガボキサドールおよびゾルピデムの主観的および客観的な影響を評価するための単回投与ランダム化二重盲検クロスオーバー乱用可能性試験」。臨床薬理学と治療学。85 ( S1 [補足: 米国臨床薬理学および治療学会 2009 年度年次会議抄録。米国メリーランド州ナショナルハーバー。2009 年 3 月 18 ‐ 21 日]): S9–S36 (S22–S22)。doi : 10.1038/sj.clpt.2008.283。0009-9236 .
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)にある 4,5,6,7-テトラヒドロイソキサゾロ (5,4-c) ピリジン-3-オール
- H. ルンドベック ウェブサイト
- メディカルニューストゥデイの記事
- 開発中止の報告。
- ガボキサドール