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| 名前 | |
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| 推奨されるIUPAC名
(8 E ,10 E ,12 E ,14 R )-ヘプタデカ-8,10,12-トリエン-4,6-ジイン-1,14-ジオール | |
| その他の名前
シクトキシン
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ17Ｈ22Ｏ2 | |
| モル質量 | 258.361 グラムモル−1 |
| 密度 | 1.025g/mL |
| 融点 | 54 °C (129 °F; 327 K) (単一のエナンチオマー); 67 °C (ラセミ混合物) |
| 沸点 | 467.2 °C (873.0 °F; 740.3 K) |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
インフォボックス参照
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シクトキシンは、セリ科のいくつかの植物（ドクガ（Cicuta属）やセリ（Oenanthe crocata）を含む）によって生成される天然の有毒化合物です。 [1]この化合物は、ポリエン、ポリイン、アルコール官能基 を含み、セリに含まれるオエナントトキシンの構造異性体です。これらは両方とも C 17ポリアセチレン化学クラスに属します。[2]
シクトキシンは中枢神経系の障害による呼吸麻痺により死に至る。[2]ガンマアミノ酪酸（GABA）受容体の強力な非競合的拮抗薬である。ヒトでは、シクトキシンは摂取後60分以内に吐き気、嘔吐、腹痛などの症状を急速に引き起こす。これにより震え、発作、死に至る可能性がある。 [1] LD 50（マウス、腹腔内）約9 mg/kg [3]
歴史
ヨハン・ヤコブ・ヴェプファーの著書「Cicutae Aquaticae Historia Et Noxae Commentario Illustrata」は1679年に出版され、[4] Cicuta植物に関連する毒性に関する最古の報告が含まれています。[5]シクトキシンという名前は、1876年にベームがCicuta virosaという 植物から発生する毒性化合物に対して作ったもので、[6]彼はまた、Oenanthe crocataから抽出した異性体毒素をエナントトキシンと命名しました。[5] 1911年に出版されたレビューでは、シクトキシン中毒の27件の症例が調査され、そのうち21件で死亡が見られました[7] – これらの症例のいくつかは意図的な中毒でした。[8] この調査には、5人家族がかゆみの局所治療にシクタ抽出物を使用した結果、2人の子供が死亡したケースが含まれており、シクタトキシンが皮膚から吸収される可能性があることを示唆しています。[7] [5] 1962年のレビューでは78件のケースが調査され、そのうち33件が死亡に至りました。[1]シクタトキシン中毒のケースは引き続き発生しています。[9]
- 子供が植物の茎をおもちゃの笛として使い、シクトキシン中毒で死亡した[10] [11]
- 2001年に14歳の少年が「野生のニンジン」を摂取してから20時間後に死亡した[12]
- 1992年、2人の兄弟が野生の高麗人参を採集していたところ、ツガの根を発見した。1人は高麗人参と思われる根を3口食べ、もう1人は1口食べた。最初の兄弟は3時間後に死亡し、2人目の兄弟は発作とせん妄を経験した後、支持療法により完全に回復した。[10]
Cicuta属の植物はすべてシクトキシンを含んでいる。これらの植物は、北アメリカやヨーロッパの一部の湿地や湿潤な生息地に生息している。Cicuta属の植物は、パースニップ、野生のニンジン、野生の高麗人参などの食用の根と間違われることが多い。[10] Cicuta属 の植物はすべての部分が有毒だが、根が最も有毒な部分であり[1]、毒素レベルは春に最も高くなる[8]。成人の場合、根を 2～3 cm 摂取すると致命的となることがある。[10] [13]ある報告された事件では、17 人の少年がこの植物の一部を摂取したが、根を摂取した者だけが発作を起こし、葉と花だけを摂取した者は単に体調不良になっただけだった。植物の毒性は、季節変動、気温、地理的位置、土壌条件など、さまざまな要因によって左右される。根は乾燥後も有毒である。[8]
シクトキシンを含む植物
シクトキシンは、セリ科に 属する5種のドクガで発見されている。これらには、Cicuta属[14]の全4種とOenanthe属の1種、すなわち球根ドクガC. bulbifera、ダグラスドクガC. douglasii、斑点ドクガC. maculata、マッケンジードクガC. virosa、[15]、セリ科O. crocataが含まれる。[1]シクトキシンは、他の数種のC17ポリアセチレンとともに、これらの植物のすべての部分に発見されている。 例えば、C. virosaはシクトキシンの幾何異性体であるイソシクトキシンを産生し、O. crocataはシクトキシンの構造異性体である毒素oenanthotoxinを含む。 シクタ植物は、ビロールAやビロールCなど、シクトキシンの同族体を複数生成する。 [2]
化学
ベームの研究を基にして、[6]ヤコブセンは1915年に純粋なシクトキシンを黄色がかった油として初めて単離したと報告した。[16] [17] しかし、その化学構造は1953年まで決定されず、その分子式はC 17 H 22 O 2で、 3つの二重結合と共役した2つの三重結合と2つのヒドロキシル基を持つ脂肪族の高度不飽和アルコールであることが示された。[ 18 ]シクトキシンの最初の合成は1955年に報告された。[19] 全体の収率はわずか4%で、生成物はラセミ混合物であったが、この合成は「現代のカップリング反応の恩恵を受けずに」達成されたことから「大きな成果」と評されている。[2] シクトキシンの天然形態の絶対配置は1999年に( R )-(−)-シクトキシンであると報告され、系統的に(8E,10E,12E,14R)-ヘプタデカ-8,10,12-トリエン-4,6-ジイン-1,14-ジオールと命名されました。 [ 20 ]植物の外 では、シクトキシンは空気、光、または熱にさらされると分解するため、取り扱いが困難です。[17]
シクトキシンは長い炭素構造と疎水性置換基をほとんど持たないため、疎水性の特性を持っています。疎水性分子や小分子は皮膚から吸収されます。研究ではシクトキシンはカエルの皮膚を通過することが示されており[21] 、シクタ属の植物を局所的な痒み止めとして使用した家族の経験[7]は、この化合物が人間の皮膚を通過できることを強く示唆しています。[5]
実験室合成
ラセミ体シクトキシンの最初の全合成は 1955年に発表され、このラセミ体は天然に存在するエナンチオマーの約2倍の活性があると報告されました。[19]天然物である( R )-(–)-シクトキシンは、3つの主要フラグメント( R )-(–)-1-ヘキシン-3-オール(8)、1,4-ジヨード-1,3-ブタジエン(9)、およびTHP保護4,6-ヘプタジイン-1-オール(6)から4つの線形ステップで完全に合成されることが1999年に報告されました。[2] ( R )-(–)-1-ヘキシン-3-オール(8)は既知の化合物であり、 1-ヘキシン-3-オンのCorey-Bakshi-Shibata還元によって得られました。 1,4-ジヨード-1,3-ブタジエン（9）も既知の化合物であり、白金（IV）触媒およびヨウ化ナトリウムの存在下でヨウ素を添加したアセチレンの二量化によって容易に得られる。最後の重要なフラグメントであるTHP保護4,6-ヘプタジイン-1-オール（6）は既知の化合物である。
最初のステップは、化合物 8 と 9 の薗頭カップリングです。このステップでは、ジエニノール (10) が 63 パーセントの収率で得られました。2 番目のステップは、パラジウム触媒カップリング反応です。化合物 6 と 10 のカップリングにより、17 炭素骨格 (11) が 74 パーセントの収率で得られます。化合物 11 にはすでに立体中心があり、3 番目と 4 番目のステップといういくつかの構造変更のみが必要です。3 番目のステップは、化合物 11 の C5 三重結合の還元で、これはRed-Alと呼ばれる化合物を使用して達成されました。最後のステップは、THP 保護基の除去です。THP が除去され、水素が酸素に結合すると、( R )-(–)-シクトキシンが形成されます。これら 4 つのステップは、シクトキシンの完全な合成であり、全体の収率は 18 パーセントです。[2]
生化学
シクトキシンはGABA A受容体と相互作用することが知られており、Tリンパ球のカリウムチャネルを遮断することも示されています。ニューロンのカリウムチャネルが遮断される同様の効果が、神経系への毒性効果を説明できる可能性があります。[22] 相互作用については作用機序で説明されています。
作用機序
シクトキシンは強力な毒素としてよく知られていますが、その正確な作用機序はわかっていません。シクトキシンの化学的不安定性のため、作用機序はわかっていませんが、[23]作用機序に関する証拠を示した研究はいくつかあります。
シクトキシンは中枢神経系（CNS）における非競合的γ-アミノ酪酸（GABA）拮抗薬である。GABAは通常GABA A受容体のβドメインに結合し、受容体を活性化して膜を横切る塩化物の流れを引き起こす。シクトキシンはGABAと同じ場所に結合するため、受容体はGABAによって活性化されない。受容体の孔は開かず、塩化物は膜を横切ることができない。シクトキシンのβドメインへの結合は塩化物チャネルもブロックする。シクトキシンのGABA A受容体に対する両方の効果は、一定の脱分極を引き起こす。これにより細胞が過活動になり、発作につながる。[24]
また、シクトキシンが用量依存的に神経細胞の再分極の持続時間を増加させることを示唆する研究もいくつかある。毒素は100μmol/Lで再分極の持続時間を最大6倍に増加させる可能性がある。活動電位の延長はより高い興奮性活動を引き起こす可能性がある。[24]
シクトキシンはTリンパ球のカリウムチャネルを阻害することも実証されている。[25]この毒素はリンパ球の増殖を 阻害するため、白血病治療薬としての研究で注目されている物質となっている。
代謝
体がどのようにシクトキシンを排出するかは不明である。シクトキシンが体内で長い半減期を持つことは、シクタの根を食べた後に入院した患者の例から明らかである[要出典]。この男性は 2 日間入院し、退院後 2 日経っても頭がぼんやりしていた。[21]また、羊の事例 (動物への影響で説明) もあり、羊は 7 日後に完全に回復した。[24]
中毒
症状
シクトキシン中毒の最初の兆候は摂取後15～60分で始まり、嘔吐、けいれん、瞳孔の拡大、流涎、過度の発汗です。昏睡を引き起こすこともあります。その他の症状としては、チアノーゼ、健忘、筋肉反射の欠如、代謝性アシドーシス、心臓の問題やけいれんや心臓の過活動または活動低下として現れる中枢神経系の問題を引き起こす可能性のある心血管系の変化などが報告されています。 [22] [23] [25] 神経系の過活動により呼吸不全が発生し、窒息を引き起こす可能性があり、これが死亡の大半を占めています。嘔吐による水分喪失による脱水症も起こる可能性があります。治療しないと腎不全になり、死に至ることもあります。[18]
処理
シクトキシン中毒の副作用は、胃腸または心臓に影響を及ぼす。解毒剤は知られていないため、対症療法しか利用できないが、支持療法は生存率を大幅に改善する。[18]使用される治療法には、毒物の摂取を減らすために摂取後30分以内に活性炭 を投与すること、窒息を防ぐために気道を開いたままにすること、嘔吐による脱水に対処するために水分補給すること、GABA A受容体に対するGABAの効果を高めるベンゾジアゼピン[26] [27]または発作を減らすためにバルビツール酸塩を投与することなどがある。[1]
動物への影響
マウスに対するシクトキシンのLD50は2.8mg/kg（10.8μmol/kg）である。比較すると、ビロールAのLD50は28.0mg/kg（109μmol/kg）、イソシクトキシンのLD50は38.5mg/kg（149μmol/kg）である。[20]
牛は春にシクタ植物が生育する溝や川の周りの新芽を食べながら、シクタ植物の一部を摂取するのが一般的です。動物は人間と同じようなシクタトキシン中毒の影響を示しますが、嘔吐（致死率の増加につながる可能性があります）は示しません。記録されている症状には、流涎、発作、頻尿と頻便、骨格筋と心筋の変性などがあります。発作は通常短く、1回の発作につき1分未満で、15分から30分の間隔で約2時間発生します。羊はシクタトキシンを含む塊茎を食べた後、回復がより遅く、完全に回復するまでに最大7日かかります。[24]
雌羊の研究では、骨格筋と心臓の筋変性（筋肉組織の損傷）は、中毒症状を引き起こすのに十分な量を投与された場合にのみ発生することが示されています。動物の血液を分析すると、筋肉の損傷を示す血清酵素（LDH、AST、CK値）の上昇が示されました。剖検では、雌羊の心臓に多発性の青白い部分と長い指伸筋群の蒼白が見られました。対照的に、致死量のシクトキシンを含む塊茎を与えられた雌羊には、顕微鏡的病変しかありませんでした。発作の回数と持続時間は、骨格筋と心臓の筋変性と血清の変化量に直接影響しました。[24]
シクトキシン中毒の症状を治療する薬剤とともに致死量の2.5倍まで投与された羊は回復し、対症療法が命を救う可能性があることを実証した。投与された薬剤には、発作活動を制御するために最初の発作時にペントバルビタールナトリウム（静脈内投与で20～77 mg/kg ）、麻酔中の唾液分泌を減らすためにアトロピン（75～150 mg） 、羊が回復するまで乳酸リンゲル液が含まれていた。[24]
医療用途
シクトキシンはリンパ球の増殖を阻害するため、抗白血病作用があることが示されている[17]。[25]また、抗腫瘍活性についても研究されており、 C. maculataのメタノール抽出物は、 9KB（ヒト鼻咽頭癌）細胞構造アッセイにおいて顕著な細胞毒性を示した ことが示された。[17]
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