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Cysループリガンド依存性イオンチャネルスーパーファミリーは、ニコチン性アセチルコリン、GABA A、GABA A -ρ、グリシン、5-HT 3、および亜鉛活性化（ZAC）受容体で構成されています。これらの受容体は、中央の孔の周りに五量体配置を形成する5つのタンパク質サブユニットで構成されています。通常、2つのアルファサブユニットと、他の3つのベータ、ガンマ、またはデルタサブユニットがあります（一部は5つのアルファサブユニットで構成されています）。ファミリーの名前は、N末端細胞外ドメインの近くで ジスルフィド結合[1]を形成する2つのシステイン（Cys）残基間の13の高度に保存されたアミノ酸によって形成される特徴的なループを指します。
Cysループ受容体は真核生物でのみ知られていますが、五量体リガンド依存性イオンチャネルのより大きなファミリーの一部です。Cysループクレードのみが、一対の架橋システイン残基を含みます。[2]より大きなスーパーファミリーには、細菌（例：GLIC）と非Cysループ真核生物受容体が含まれており、「五量体リガンド依存性イオンチャネル」または「プロループ受容体」と呼ばれています。[3]
すべてのサブユニットは、大きく保存された細胞外 N 末端ドメイン、3 つの高度に保存された膜貫通ドメイン、サイズとアミノ酸配列が可変の細胞質ループ、および比較的短く可変の細胞外 C 末端ドメインを持つ 4 番目の膜貫通領域で構成されています。 神経伝達物質は、細胞外ドメインのサブユニット間のインターフェイスに結合します。
各サブユニットには4つの膜貫通αヘリックス（M1、M2、M3、M4）が含まれています。孔は主にM2ヘリックスによって形成されます。[4] M3-M4リンカーは細胞骨格に結合する細胞内ドメインです。
バインディング
システインループ受容体に関する知識のほとんどは、このファミリーのさまざまなメンバーを研究する際に得られた推論から得られています。アセチルコリン結合タンパク質 (AChBP) の構造に関する研究により、結合部位は 6 つのループで構成され、最初の 3 つが主面を形成し、次の 3 つが補完面を形成することが判明しました。主面の最後のループは、活性受容体のリガンドを包み込みます。この部位には芳香族残基も豊富に含まれています。[5]
最近の文献[5]によると、ループBのTrp残基はアゴニストとアンタゴニストの結合の両方に重要であることが示されています。神経伝達物質は結合部位に取り込まれ、そこで結合部位の主面にある芳香族ボックス内のアミノ酸と相互作用します（水素およびカチオン-π結合を介して）。もう1つの重要な相互作用は、アゴニストとループCのチロシンの間で発生します。 [6]相互作用により、ループは構造変化を起こし、結合部位の分子を覆うように下向きに回転します。
チャネルゲーティング
ニコチン性アセチルコリン受容体に関する研究により、結合ドメインとゲーティングドメイン間のアロステリック相互作用によってチャネルが活性化されることがわかっています。アゴニストが結合すると、構造変化が起こります（アミノ末端ドメインのベータシートの移動、ループ2、F、およびM2-M3リンカーに結合してチャネルを開くcysループの外向きの移動など）。 電子顕微鏡（9Å）では、M2ドメインの回転によって開口部が引き起こされることが示されていますが、これらの受容体の結晶構造に関する他の研究では、開口部はM2の傾斜によって孔の拡張と五量体受容体全体の四次回転につながる可能性があることが示されています。[7]
参照
参考文献
- ^ Kellaris, Kennan Vincent (1989年4月18日). 「遊離システイン数の評価およびアセチルコリン受容体からのシステイン含有ペプチドの単離および同定」.生化学. 28 (8): 3469–3482. doi :10.1021/bi00434a048. PMID 2742850. 2021年2月3日閲覧。
- ^ Tasneem A、Iyer L、 Jakobsson E、Aravind L (2004)。「原核生物のリガンド依存性イオンチャネルの同定と動物のCysループイオンチャネルのメカニズムと起源に対するその影響」。 ゲノム生物学。6 ( 1): R4。doi : 10.1186 /gb-2004-6-1- r4。PMC 549065。PMID 15642096。
- ^ Jaiteh M, Taly A, Hénin J (2016). 「五量体リガンド依存性イオンチャネルの進化：プロループ受容体」. PLOS ONE . 11 (3): e0151934. Bibcode :2016PLoSO..1151934J. doi : 10.1371/journal.pone.0151934 . PMC 4795631. PMID 26986966 .
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- ^ Huang, Y; Zhang, JL; Wu, W; Chang, YC (2009 年 6 月). 「cys ループ受容体のアロステリック活性化メカニズム」. Acta Pharmacologica Sinica . 30 (6): 663–672. doi :10.1038/aps.2009.51. PMC 4002373. PMID 19444220.
- Yakel, J (2010 年 2 月 15 日)。「cys ループリガンド依存性イオンチャネルおよび受容体の構造、機能、および調節に関する研究の進歩と停滞」。The Journal of Physiology。588 ( 588 (Pt. 4)): 555–556。doi :10.1113 / jphysiol.2009.185488。PMC 2828129。PMID 20173078。
- Pless, SA; Lynagh, T (2014 年4月24日) 。「Cys ループ受容体におけるアゴニスト認識の原理」。Frontiers in Physiology。5 : 160。doi : 10.3389 / fphys.2014.00160。PMC 4006026。PMID 24795655。
- アルバカーキ、EX; et al. (2009). 「哺乳類のニコチン性アセチルコリン受容体：構造から機能まで」。Physiol Rev. 89 (1): 73–120. doi :10.1152/physrev.00015.2008. PMC 2713585. PMID 19126755 .
外部リンク
- Cysループリガンドゲートチャネル