兆候と症状
ステージI ステージ I は早期発症と呼ばれ、通常、生後 6 ～ 18 ヶ月の間に始まります。[ 5 ] [ 7 ] [ 5 ] [ 5 ] [ 5 ]
ステージII 第 II 段階、または急速な破壊段階は、通常 1 歳から 4 歳の間に始まり、数週間から数か月続くことがあります。[ 5 ] [ 5 ] [ 5 ] [ 5 ] [ 5 ] [ 5 ] [ 5 ] [ 5 ]
ステージIII ステージ III、またはプラトー期または擬似安定期は、通常 2 歳から 10 歳の間で始まり、数年間続くことがあります。[ 5 ] この段階では、失行 、運動障害、発作 が顕著です。[ 5 ] 自閉症 に似た特徴が軽減されることがあります。[ 5 ] [ 5 ] [ 5 ]
ステージIV ステージ IV、つまり運動機能低下後期の段階は、数年から数十年続くことがあります。[ 5 ] 脊椎の湾曲 、筋力低下、筋硬直、痙縮、腕や脚の異常な姿勢を伴う筋緊張亢進などが挙げられます。[ 5 ] [ 5 ] [ 5 ] [ 5 ]
バリエーション レット症候群の典型的な形態の兆候と症状はよく知られています。古典的なレット症候群の形態に加えて、長年にわたっていくつかの非典型的な形態が報告されています。[ 10 ]
先天性変異型（ロランド変異型）：この重度のレット症候群の亜型では、患者の発達と頭囲は出生時から異常である。[ 11 ] ザッペラ 型レット症候群または言語保持型レット症候群：このレット症候群の亜型では、患者は5歳頃（退行期の後）に手先の器用さをある程度獲得し、言語能力も部分的に回復します。身長、体重、頭囲は正常範囲内であることが多く、粗大運動機能も良好です。[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] ハネフェルト型または早期てんかん型。このレット症候群の形態では、患者は生後5ヶ月未満にてんかんを発症する。[ 18 ] レット症候群の定義自体は長年にわたって洗練されてきた。非典型的な形態が古典的な形態に近い形で存在するため（Hagberg & Gillberg、1993）、レット複合体という用語が導入された。[ 19 ] [ 20 ]
機構 レット症候群の原因遺伝子の位置
橋部ノルアドレナリン欠乏症 レット症候群の人では脳内のノルアドレナリン 濃度が低い[ 29 ] [ 30 ] でレビューされている）。MECP2の 遺伝的欠損は、大脳皮質 と海馬 へのノルアドレナリン神経支配の唯一の供給源である青斑核 の細胞の特性を変化させる[ 31 ] [ 32 ]。 [ 33 ] MECP2 欠損雄マウスおよび成体ヘテロ接合体（MECP2 +/-）雌マウスの橋 全体で、カテコールアミン合成の律速酵素であるチロシンヒドロキシラーゼ （Th）mRNAレベルの低下が検出された。[ 34 ] 免疫定量法を用いて、症状のあるMeCP2 欠損マウスでは、Thタンパク質染色レベル、青斑核Th発現ニューロン数、およびその構造を取り囲む樹状突起の 密度の低下が示された。[ 34 ] [ 34 ]
研究者らは、「これらのニューロンは脳幹および前脳全体におけるノルアドレナリンの重要な供給源であり、レット症候群で障害される呼吸や認知などの多様な機能の調節に関与しているため、青斑核はMECP2 の喪失が中枢神経系の機能障害を引き起こす重要な部位であると仮説を立てている」と結論付けている。したがって、正常な青斑核機能の回復は、レット症候群の治療において潜在的な治療的価値がある可能性がある。[ 33 ] [ 34 ]
中脳ドーパミン作動性障害 哺乳類の脳内のドーパミン の大部分は、中脳 に位置する核によって合成されます。黒質 緻密部（SNpc）、腹側被蓋野 （VTA）、および後赤核野 （RRF）には、チロシンヒドロキシラーゼ（Th、すなわちカテコールアミン合成の律速酵素）を発現するドーパミン作動性ニューロンが含まれています。[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]
黒質線条体路はSNpcから始まり、その主要な吻側標的は尾状核-被殻（CPu）であり、正中前脳束（MFB）を介してこれを照射する。この接続は、皮質-基底核-視床-皮質ループによって計算される運動戦略の厳密な調節に関与している。[ 38 ]
実際、基底核の標準的な解剖機能モデルに基づくと、黒質線条体ドーパミンは、線条体GABA作動性中型有棘ニューロンに存在するドーパミン受容体に作用することで運動ループを調節することができる。[ 39 ]
黒質線条体経路の調節異常は、ヒトのパーキンソン病（PD）の原因である。[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]
RTTの病理は、いくつかの点でPD患者に見られる運動表現型と重複している。[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 30 ] Adrian Bird またはKatelyn McCormick 研究室によって開発された構成的に欠損したMecp2 マウスである。[ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]
RTT表現型の運動スペクトルに従って、Mecp2 欠損マウスは生後30日目から運動異常を示し、死に至るまで悪化します。これらのモデルは、MeCP2 欠損の分子および神経解剖学的相関を解明するための重要な基盤を提供します。[ 50 ] 最近（2008年）、カテコールアミン作動性ニューロンにおけるMecp2 の条件付き欠失（Th-CreマウスとloxPで挟まれたMecp2マウスの交配による）が運動症状を再現することが示されました。さらに、カテコールアミン作動性ニューロンのみで MeCP2を 欠損するマウスの脳内Thレベルが低下し、運動表現型に関与していることが文書化されました。[ 51 ]
しかし、治療薬の評価に最も研究されているモデルは、Mecp2 - null マウス ( MeCP2 が完全に欠損している) です。この文脈では、Th 発現ニューロンの数と細胞体サイズの減少は、5 週齢から存在し、SNpc から発生するドーパミン作動性ニューロンの主要な標的である尾状核-被殻における Th 免疫反応性の低下を伴います。[ 52 ] [ 52 ] 最後に、 MeCP2 欠損マウスに慢性的に経口L-ドーパを投与したところ、以前に確認された運動障害の一部が改善されたと報告されています。[ 52 ] これらの結果を総合すると、 MeCP2 欠損動物における黒質線条体ドーパミン経路の変化が神経運動障害の一因となっていると考えられます。[ 52 ]
レット症候群は脳由来神経栄養因子 （BDNF）と関連がある。[ 53 ]
インタラクティブな経路マップ レット症候群のインタラクティブな経路マップが公開された。[ 55 ]
診断 レット症候群の少女が自分の手を口に含んでいる。これはレット症候群によく見られる行動である。 遺伝的原因が発見される以前は、レット症候群は精神疾患の診断・統計マニュアル 自閉症スペクトラム障害 とともに広汎性発達障害として分類されていました。しかし、レット症候群は 脆弱X症候群 、結節性硬化症、 ダウン症候群 など、自閉症の特徴も示す非自閉症性疾患に似ているため、この決定的な分類に異議を唱える人もいました。[ 56 ] DSM-5 ではレット症候群は精神疾患の分類から完全に除外されました。[ 57 ]
レット症候群の診断には、発達のマイルストーンに関して異常がないかを確認するために、子供の成長と発達を綿密に観察することが含まれます。[ 58 ] [ 58 ]
診断には満たさなければならない一定の基準があります。血液検査でMECP2変異の有無を判定できますが、この変異は他の疾患でも見られます。[ 59 ]
典型的な診断では、診断を確定するための 4 つの基準すべてと、診断を除外するための 2 つの基準を満たす必要があります。補助基準も存在する可能性がありますが、診断には必須ではありません。非典型的または変異型の診断では、診断を確定するための 4 つの基準のうち少なくとも 2 つと、11 の補助基準のうち 5 つを満たす必要があります。症状の退行期間に続いて回復または症状の安定化が起こる必要もあります。[ 59 ] [ 59 ]
[ 59 ] の判決
細かい運動能力の低下または喪失 言語能力の低下または喪失 歩行中の異常 握ったり、叩いたり、叩いたりするなどの反復的な手の動き [ 59 ] を除外する
外傷性または無酸素性/低酸素性脳損傷、神経代謝疾患、または重度の感染症が症状をよりよく説明できる可能性がある 生後6ヶ月間の精神運動発達異常 支持基準 [ 59 ]
覚醒時の呼吸障害 覚醒時の歯ぎしり 睡眠パターンの障害 異常な筋緊張 末梢血管運動障害 脊柱側弯症／脊柱後弯症 成長阻害 小さくて冷たい手足 不適切な笑い声や叫び声の発作 痛みに対する反応の低下 強い視線によるコミュニケーション（目線による指差し）
処理 レット症候群の治療法はありません。[ 5 ] [ 5 ] かかりつけ医 、理学療法士、作業療法士、言語聴覚士、栄養士、および学校や職場における支援サービスが含まれる場合があります。一部の子供は、脊柱側弯症の進行を止めるための装具、手の動きを修正するための副木、適切な体重を維持するための栄養プログラムなどの特別な機器や補助具を必要とする場合があります。[ 5 ]
突然心臓死のリスクが高まるため、年一回のスクリーニング心電図でQT延長症候群が発見された場合は 、ベータ遮断薬 などの抗不整脈薬で治療されます。フェニトインは ベータ遮断薬よりも効果的である可能性があるという証拠がいくつかあります。 [ 64 ]
レット症候群（RTT）の小児の呼吸困難を軽減するための薬物療法はまだ開発中ですが、[ 65 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]
処方される治療法は、子供の呼吸特性表現型によって異なる場合があります。医師は、レット症候群の呼吸表現型を、力強い呼吸、弱い呼吸、無呼吸の3つに分類しています。[ 68 ] [ 68 ]
予後 レット症候群の少女、手の動きが常同的 この疾患を持つ男児胎児が満期まで生存することは稀である。疾患の原因遺伝子はX染色体上に位置するため、X染色体 にMECP2変異を持つ女児は、同じ遺伝子の正常なコピーを持つ別のX染色体を持つが、X染色体に変異を持つ男児は、Y染色体のみを持ち、他のX染色体を持たないため、正常な遺伝子を持たない。MECP2変異によって引き起こされる異常タンパク質に加えて、正常なタンパク質を提供する正常な遺伝子がないため、XY核型の 男児胎児は疾患の進行を遅らせることができず、そのためMECP2変異を持つ多くの男児胎児は満期まで生存できない。病原性MECP2 変異を持つ男児は、1つ以上の余分なX染色体を持つか、体細胞モザイクでない限り、通常、重度の 脳症 により生後2年以内に死亡する。
しかし、MECP2遺伝子に変異を持つ女性は、正常なタンパク質 を十分に供給する非変異染色体を持っているため、より長く生存することができます。研究によると、レット症候群の男性は、XXY核型を持つクラインフェルター症候群 に起因する可能性があることが示されています。[ 74 ] MECP2 遺伝子が必要であり、胚は男性でも女性でも、もう1つのX染色体を持っている必要があります。
しかしながら、MECP2変異（女性における古典的なレット症候群に関連する）を有する46,XY核型男性の症例が複数報告されており、これらの男性は新生児脳症を発症し、2歳未満で死亡した。[ 75 ] [ 75 ]
女性は40歳以上まで生きることもあります。レット症候群の臨床検査では、以下のような異常が認められる場合があります。
死亡例の多くは突然死だが、そのほとんどは原因が特定できない。場合によっては、死亡は以下のような原因による可能性が最も高い。
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