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| ガブRB3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | GABRB3、ECA5、γ-アミノ酪酸A型受容体β3サブユニット、EIEE43、γ-アミノ酪酸A型受容体サブユニットβ3、DEE43 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 137192; MGI : 95621;ホモロジーン: 633;ジーンカード：GABRB3; OMA :GABRB3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ガンマアミノ酪酸受容体サブユニットβ3は、ヒトではGABRB3遺伝子によってコードされるタンパク質である。これはヒトゲノムの15q12領域内に位置し、250kbに及ぶ。[5]この遺伝子は、そのコード領域内に10のエクソンを含む。[5]選択的スプライシングにより、この遺伝子は多くのタンパク質アイソフォームをコードし、それらはすべてリガンド依存性イオンチャネルであるGABA A受容体のサブユニットである。β3サブユニットは、脳の大脳皮質、海馬、小脳、視床、オリーブ小体、梨状皮質内のさまざまなレベルで、発達と成熟のさまざまな時点で発現する。[6] GABRB3の欠損は、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群、非症候性口唇顔面裂、てんかん、自閉症など、多くのヒトの神経発達障害や症候群に関与している。メタクアロン[7]とエトミデートの効果は、GABBR3の正のアロステリック調節を介して媒介される。
遺伝子
GABRB3 遺伝子は、ヒトゲノムの q12 領域内の 15 番染色体の長腕に位置しています。この遺伝子は、他の 2 つの遺伝子、GABRG3およびGABRA5とともに遺伝子クラスターに位置しています。GABRB3 は、この特定の領域にマッピングされた最初の遺伝子でした。[8]この遺伝子は約 250kb に及び、コード領域内に 10 個のエクソンと、シグナル伝達ペプチドをコードする 2 つの追加の代替第 1 エクソンが含まれています。[5]異なるシグナルペプチドを持つアイソフォームをコードする選択的スプライシング転写バリアントが報告されています。[9]この遺伝子は、 15q11-13 領域にまたがるインプリンティング領域内に位置しています。この遺伝子の配列は、150kb の大きなイントロンを持っているため、遺伝子クラスター内にある他の 2 つの遺伝子よりもかなり長くなっています。GABRB3 遺伝子の複製にはパターンが見られ、ヒトでは母親の対立遺伝子が父親の対立遺伝子よりも遅く複製されます。[10]このパターンの理由と意味は不明です。
ヒトのβ3サブユニットの遺伝子配列を他の脊椎動物のβ3サブユニットの配列と比較すると、高いレベルの遺伝子保存性が見られます。[8]マウスでは、Gabrb3遺伝子はゲノムの7番染色体上にあり、[11] GABA A受容体の他のサブユニットのいくつかと同様の遺伝子クラスタースタイルになっています。[12]
関数
GABRB3 は、リガンド依存性イオンチャネルファミリーのメンバーをコードします。コードされたタンパク質は、神経系の主要な抑制性神経伝達物質であるγ -アミノ酪酸の受容体として機能する、マルチサブユニット塩素チャネルの少なくとも 13 の異なるサブユニットの 1 つです。遺伝子クラスター内の他の 2 つの遺伝子は、両方ともファミリーの関連サブユニットをコードします。発達の過程で、GABRB3 サブユニットが最適に機能すると、GABA A受容体におけるその役割により、前駆細胞の増殖、移動、分化が可能になり、脳の適切な発達につながります。[13] GABA A受容体の機能は、亜鉛イオンによって阻害されます。イオンは受容体にアロステリックに結合しますが、このメカニズムは受容体サブユニットの構成に大きく依存します。[14]
GABRB3遺伝子の高度に保存された領域内での新規ヘテロ接合性 ミスセンス変異は、ニューロンのピーク電流振幅を減少させたり、チャネルの運動特性を変えたりする可能性がある。 [15]その結果、受容体の抑制特性が失われる。
β3サブユニットはヒトのサブユニットと非常によく似た機能を持っています。[11]
構造
ヒトβ3ホモペンタマーの結晶構造は2014年に発表されました。[16] [17]ヒトβ3ホモペンタマーの結晶構造の研究により、真核生物のシステインループ受容体にのみ見られるユニークな性質が明らかになりました。GABA A受容体とサブユニットの特性評価は、サブユニット内の変異のメカニズムの決定と、変異がタンパク質とその相互作用にどのような直接的な影響を与えるかを判断するのに役立ちます。[16]
表現
GABRB3 の発現は、すべての細胞間またはすべての発達段階で一定ではありません。発達中のGABA A受容体サブユニット (GABRB3 を含む) の発現の分布は、GABA が神経栄養因子として機能し、神経の分化、成長、および回路構成に影響を与えることを示しています。ベータ 3 サブユニットの発現は、発達中に脳のさまざまな場所でさまざまな時期にピークに達します。マウスでは、大脳皮質と海馬内で Gabrb3 の最高発現は出生前に達しますが、小脳皮質では出生後に達します。最高発現ピークの後、マウスの視床と下オリーブ小体で Gabrb3 発現は大幅にダウンレギュレーションされます。成人期までに、大脳皮質と海馬での発現レベルは発達発現レベルを下回りますが、小脳での発現は出生後に変化しません。成熟したマウスの脳におけるGabrb3の発現レベルは、小脳、海馬、梨状皮質のプルキンエ細胞と顆粒細胞で最も高い。 [6]
ヒトでは、β3サブユニットとその2つの隣接遺伝子（GABRG3とGABRA5）のサブユニットは、大脳皮質内で両対立遺伝子として発現しており、この遺伝子がこれらの細胞内で刷り込みを受けないことを示している。[18]
刻印パターン
GABRB3はヒトに見られる15q11-13インプリンティング領域に位置しているため、この遺伝子は位置と細胞の発達状態に応じてインプリンティングを受ける。インプリンティングはマウスの脳には存在せず、母親と父親の対立遺伝子から同等の発現を示す。[11]
規制
cAMP依存性タンパク質キナーゼ（PKA）によるGABA Aのリン酸化は、関与するβサブユニットに依存した調節効果を持つ。キナーゼがβ-3サブユニットを標的とするメカニズムは不明である。AKAP79/150は、PKAによって媒介される自身のリン酸化に重要なGABRB3サブユニットに直接結合する。[19]
Gabrb3は、マウスがMECP2を欠損すると、出生後に顕著に発現が減少する。MECP2遺伝子がノックアウトされると、Gabrb3の発現は減少し、2つの遺伝子の間に正の調節関係があることを示唆している。[13]
臨床的意義
この遺伝子の変異は、アンジェルマン症候群、非症候性口唇口蓋裂、てんかん、自閉症の発症と関連している可能性がある。GABRB3遺伝子は、このような障害に伴うサヴァン能力と関連している。[20]
マウスでは、 Gabrb3のノックアウト変異により、口蓋裂の表現型を伴う重度の新生児死亡率が発生し、生存者は多動性、協調運動障害、てんかん発作を経験します。[12]これらのマウスは耳内の前庭系にも変化が見られ、その結果、水泳能力が低下し、格子状の床の上を歩くのが困難になり、不規則に円を描いて走ることが確認されています。[13]
アンジェルマン症候群
GABRB3遺伝子の欠失は、欠失の親の起源に応じて、ヒトにおいてアンジェルマン症候群を引き起こす。[13] GABRB3の父方の対立遺伝子の欠失はこの症候群との関連が知られていないが、母方のGABRB3対立遺伝子の欠失はこの症候群の発症を引き起こす。[21]
非症候性口腔顔面裂
GABRB3 の発現レベルと適切な口蓋の発達には強い関連がある。GABRB3 の発現の障害は、口蓋裂の有無にかかわらず、非症候性口唇裂の奇形につながる可能性がある。口唇裂と口蓋裂は、GABRB3 遺伝子座を含む逆位重複を持つ小児にも観察されている。マウスでベータ 3 サブユニットをノックアウトすると、二次口蓋が裂ける。マウスのゲノムに Gabrb3トランスジーンを挿入することで、正常な顔の特徴を回復でき、Gabrb3 遺伝子が口蓋裂形成の主な原因となる。[12]
自閉症スペクトラム障害
自閉症と診断された患者の中には、GABRB3遺伝子を含む刷り込み領域（15q11-13）としても知られるプラダー・ウィリー/アンジェルマン症候群領域の重複がみられる。[6]これらの患者は、この障害に関連する典型的な症状を示す。自閉症患者にみられる15q11-13領域の重複は、ほとんどの場合母親由来（父親由来ではない）であり、診断された自閉症障害症例の1～2％を占める。[13]この遺伝子は、発作や不安障害の治療に使用されるベンゾジアゼピンがGABA-A受容体に及ぼす生理学的反応のため、自閉症の候補ともなる。[6]
Gabrb3遺伝子欠損マウスは、自閉症スペクトラム障害のモデルとして提案されている。[13]これらのマウスは、非選択的注意、さまざまな探索パラメータの欠陥、社交性、社会的新規性、巣作り、低い育児頻度など、自閉症スペクトラム障害と診断された患者に見られる特徴と同等の表現型症状を示す。Gabrb3欠損マウスを研究したところ、小脳虫部の顕著な低形成が観察された。[13]
自閉症とGABRB3のイントロン内に位置する155CA-2遺伝子座との間には未知の関連性がある。[22]
てんかん/小児欠神てんかん
GABA伝達の欠陥は、動物モデルやヒト症候群におけるてんかんとしばしば関係している。[23]アンジェルマン症候群と診断され、GABRB3遺伝子の欠失がある患者は欠神発作を呈する。[24] β3サブユニットの発現低下は、小児欠神てんかんの一因となる可能性がある。[25]
参照
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