リンデン

リンデン
臨床データ
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
メドラインプラス	a682651
妊娠; カテゴリー	Ｃ;
; 投与経路	話題
ATCコード	P03AB02 ( WHO ) QS02QA01 ( WHO ) QP53AB52 ( WHO );
法的地位
法的地位	米国：警告; ストックホルム条約の締約国182カ国では、生産と農業での使用は禁止されているが、疥癬やシラミの第二選択治療として医薬品としての使用は許可されている;
薬物動態データ
タンパク質結合	91%
代謝	肝臓シトクロムP-450オキシゲナーゼシステム
消失半減期	18時間
識別子
	IUPAC名 (1 r ,2 R ,3 S ,4 r ,5 R ,6 S )-1,2,3,4,5,6-ヘキサクロロシクロヘキサン;
CAS番号	58-89-9 ;
パブケム CID	727;
ドラッグバンク	DB00431 ;
ケムスパイダー	10481896 ;
ユニ	59NEE7PCAB;
ケッグ	C07075 ;
チェビ	チェビ:32888 ;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	ＤＴＸＳＩＤ２０２０６８６;
ECHA 情報カード	100.000.365
化学および物理データ
式	C 6 H 6 Cl 6
モル質量	290.81 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 Cl[C@H]1[C@H](Cl)[C@@H](Cl)[C@@H](Cl)[C@H](Cl)[C@H]1Cl;
	InChI InChI=1S/C6H6Cl6/c7-1-2(8)4(10)6(12)5(11)3(1)9/h1-6H/t1-,2-,3-,4+,5+ ,6+ ; キー:JLYXXMFPNIAWKQ-GNIYUCBRSA-N ;
	（確認する）

リンデンは、ガンマ-ヘキサクロロシクロヘキサン（γ-HCH）、ガンマキセン、ガンマリン、ベンゼンヘキサクロリド（BHC ）としても知られ、^[3]有機塩素化合物であり、ヘキサクロロシクロヘキサンの異性体であり、農業用殺虫剤として、またシラミや疥癬の医薬品として使用されてきました。^[4]^[5]

リンデンは、ピクロトキシン結合部位でGABA _A 受容体-塩素チャネル複合体と相互作用することにより、 GABA 神経伝達物質の機能を阻害する神経毒です。ヒトでは、リンデンは神経系、肝臓、腎臓に影響を及ぼし、発がん性がある可能性があります。^[6]^{[7]リンデンが}内分泌かく乱物質であるかどうかは不明です。^[8]^[9]^[10]

世界保健機関はリンデンを「中程度に有害」と分類しており、その国際取引はロッテルダム条約に基づいて制限・規制されている。^{[11] 2009年、}残留性有機汚染物質に関するストックホルム条約に基づき、リンデンの生産と農業での使用が禁止された。^[2]^{[12]この禁止の特別な例外により、リンデンはシラミや}疥癬の第二選択薬として引き続き使用されることが認められている。^[13]

歴史と使用

この化学物質は、もともと1825年にファラデーによって合成されました。1912年にγ-ヘキサクロロシクロヘキサンを初めて単離し記述したオランダの化学者テウニス・ファン・デル・リンデン（1884-1965）にちなんで名付けられました。ヘキサクロロシクロヘキサンの異性体の混合物が殺虫活性を持つという事実は、多重発見の一例です。^{[14] 1930年代の}インペリアル・ケミカル・インダストリーズ社（ICI）のジェロット・ヒル研究所での作業により、1942年に、それまでにテストされていた混合物の主要な有効成分はγ異性体であることが認識されました。当時、第二次世界大戦中、日本軍のマラヤ占領により殺虫剤ロテノンを含むデリスの輸入が制限されており、代替品が緊急に必要とされていたため、英国での開発作業が加速されました。 1943年の試験では、入手可能な物質の粉末製剤を使用することで、ハリガネムシの害虫に対する効力により、オート麦と小麦の収穫量が5倍に増加することがわかった。1945年末までに、純度98%のγ-ヘキサクロロシクロヘキサンが入手可能となり、ICIは1949年に1%の水銀と20%のリンデンを含む種子処理剤をMergamma Aとして商品化した。 ^[15]その後、リンデンは、食用作物や林業製品の処理、種子や土壌の処理、家畜やペットの処理に使用された。リンデンは、「フリーワックス」と呼ばれる殺虫性床ワックス製品の有効成分として家庭用殺虫剤として使用された。^[16]^{[17]また、}シャンプーやローションとして処方され、シラミや疥癬の医薬品としても使用されている。^[18]^[19]^[20] 1950年から2000年の間に、推定60万トンのリンデンが世界中で生産され、その大部分は農業に使用されました。リンデンは、米国、中国、ブラジル、およびいくつかのヨーロッパ諸国を含むいくつかの国で製造されてきました。2006年11月までに、リンデンの使用は52か国で禁止され、33か国で制限されていました^[^古い統計^]。米国とカナダを含む17か国は、限定的な農業または医薬品での使用を許可しました。^{[18] 2009年、}残留性有機汚染物質に関するストックホルム条約に基づき、農業でのリンデンの使用の国際的禁止が実施されました。特別な例外により、今後5年間はアタマジラミと疥癬の第二選択薬として引き続き使用できる。リンダン異性体α-およびβ-ヘキサクロロシクロヘキサンの生産も禁止された。^[21]米国は条約を批准していないが、同様に農業での使用を禁止しながらも、シラミと疥癬の第二選択薬としての使用は許可している。^[13]^[21]^[22]^[23]

アメリカ合衆国

米国では、リンデン系殺虫剤は米国環境保護庁（EPA）によって規制され、リンデン系医薬品は米国食品医薬品局（FDA）によって規制されている。リンデンは1940年代に農業用殺虫剤として、1951年には医薬品として登録された。^[18] EPAは、人体や環境への影響を懸念して、1970年代から徐々に農業での使用を制限し始めた。^[24] 2002年までに、リンデンの使用はわずか6種類の作物の種子処理に限定され、^[18] 2007年には、これらの最後の使用が中止された。^[25]

医薬品としての使用

リンデン薬は米国で引き続き入手可能であるが、1995年以来「第2選択」治療薬に指定されており、他の「第1選択」治療薬が効かなかったか使用できない場合に処方されるべきである。^[26]^[27]^[28]^[29] 2007年12月、FDAは米国で唯一のリンデン製品製造業者であるモートン・グローブ・ファーマシューティカルズに警告書を送り、 ^[30]同社のリンデンウェブサイト2か所に掲載されている誤解を招く情報を訂正するよう要請した。警告書には、一部、その資料は「リンデンシャンプーの使用、特に小児患者に関する最も深刻で重要なリスク情報を省略または軽視している点、誤解を招く投与量に関する主張を含む点、リンデンシャンプーの効能を誇張している点において誤解を招く」と書かれている。^[31]

カリフォルニア州は2002年に医薬品リンデンを禁止し、ミシガン州下院は2009年にその使用を診療所に限定する法案を可決した。^[32]カリフォルニア州の禁止に関する最近の分析では、禁止が発効して以来、小児科医の大多数がシラミや疥癬の治療で問題を経験していないと結論づけられた。この研究では、リンデンによる廃水汚染の著しい減少と、毒物管理センターに報告されたリンデン中毒事件の劇的な減少も記録されている。著者らは、「カリフォルニア州の経験は、医薬品リンデンの排除が環境上の利益をもたらし、報告された意図しない曝露の減少と関連しており、頭シラミや疥癬の治療に悪影響を及ぼさなかったことを示唆している」と結論づけた。[ ^33]^{[非一次ソースが必要]}

残留性有機汚染物質に関するストックホルム条約の残留性有機汚染物質検討委員会は、リンデンの農業での使用は、毒性が低く残留性が低い他の殺虫剤とほぼ同等であると考えている。医薬品としての使用に関しては、委員会は「医薬品の代替品は疥癬やシラミの治療には効果がないことが多く、この用途に使用できる代替品の数は少ない。この特定のケースでは、他の治療が失敗したときにリンデンを第2選択の治療薬として使用し、新しい治療法の可能性を評価するのが合理的な代替策となるだろう」と指摘している。^[34]

その他の用途

害虫駆除剤

リンデンは鳥忌避剤です。^[35] Rudd & Genelly 1954は、鳥害鳥、特に米国カリフォルニア州デイビス周辺のキジやクロウタドリが処理した種子に興味を示さないことに気づきました。 [35]彼らはキジに対する忌避効果をテストし、効果的であることを確認したため、一般的な鳥忌避剤として使用できるのではないかと推測しました。 [ ³⁵^]

合成

リンダンは自然界には存在しない。ヘキサクロロシクロヘキサン（HCH）は1825年に発見された。その殺虫特性は1940年代まで知られていなかった。工業用HCHは異性体の混合物であり、ベンゼンと塩素から紫外線の存在下で合成される。結果として得られる生成物の混合物は、65〜70％のα-HCH、7〜10％のβ-HCH、14〜15％のリンダン（γ-HCH）、約7％のδ-HCH、1〜2％のε-HCH、および1〜2％のその他の成分からなる。^[36]

ベンゼンと塩素の混合物をアルファ線にさらすことによっても製造できる。^[37]

人間の健康への影響

EPAとWHOはともにリンデンを「中程度」の急性毒性があると分類している。ラットにおける経口LD50は88mg/kg、経皮LD50_は_1000mg /kgである。リンデンの人体への悪影響は、農業での使用や種子処理作業員の慢性的な職業的暴露に関連していると報告されている。^[34]

リンデンを大量に摂取すると神経系に害を及ぼし、頭痛やめまいから発作、けいれん、さらに稀に死に至る症状を引き起こす可能性がある。^[6]^{[38]リンデンが人間の}免疫系に影響を与えることは示されておらず、遺伝毒性があるとは考えられていない。^{[6]リンデンの異性}体であり生産副産物であるβ-HCHへの出生前曝露は、甲状腺ホルモンレベルの変化と関連しており、脳の発達に影響を与える可能性がある。^[39]^{[非一次情報源が必要]}

労働安全衛生局と国立労働安全衛生研究所は、リンデンの職業暴露限度（それぞれ許容暴露量と推奨暴露量）を、皮膚暴露の場合、時間加重平均8時間で0.5 mg/m ³と定めている。職場では、吸入、皮膚からの吸収、飲み込み、目への接触によってリンデンに暴露される可能性がある。リンデンの濃度が50 mg/m ^{3を超えると、}生命と健康に直ちに危険を及ぼす。^[40]

米国では、米国緊急事態計画およびコミュニティの知る権利法（42 USC 11002）第302条で定義されているように、極めて危険な物質に分類されており、大量に製造、保管、使用する施設には厳しい報告義務が課せられています。^[41]

がんリスク

リンデンの評価の大半は、主に動物実験の証拠に基づいており、がんを引き起こす可能性があると結論づけている。2015年、国際がん研究機関はリンデンを既知のヒト発がん物質に分類し、^[42]^[43]、2001年にはEPAは「発がん性を示唆する証拠はあるが、ヒトの発がん性を評価するには不十分」と結論づけた。^[8]米国保健福祉省は、リンデンを含むヘキサクロロシクロヘキサンのすべての異性体が「ヒトにがんを引き起こすことが合理的に予測される可能性がある」と判定し、^[6]、1999年にはEPAはリンデンの発がん性の証拠を「発がん性を示唆するが、ヒトの発がん性を評価するには不十分」と特徴づけた。^[20]リンデンとその異性体は、1989年以来、カリフォルニア州の提案65の既知の発がん性物質リストにも掲載されている。 ^[44]対照的に、世界保健機関は2004年に「リンデンは人間に対して発がん性リスクを及ぼす可能性は低い」と結論付けた。 ^[45]インドのBISは、リンデンを「確認された発がん性物質」とみなしている。^[46]

副作用

リンデン医薬品に対する様々な副作用が報告されており、皮膚の炎症から発作、そして稀に死亡に至ることもある。最も一般的な副作用は灼熱感、痒み、乾燥、発疹である。^[47]重篤な影響はまれであり、ほとんどの場合は誤用によるものであるが、適切に使用された場合でも副作用が発生している。^[26]^[48]^[49]そのため、FDAはリンデン製品のリスクと適切な使用法を説明する、いわゆるブラックボックス警告をリンデン製品に義務付けている。 ^[47]^[50]

ブラックボックス警告では、リンデンは未熟児や既知の制御不能な発作性疾患のある人には使用すべきではないこと、また乳児、小児、高齢者、その他の皮膚疾患（皮膚炎、乾癬など）のある人、体重110ポンド（50kg）未満の人には重篤な神経毒性のリスクがあるため注意して使用すべきであることを強調している。^[48]

環境汚染

リンデンは残留性有機汚染物質である。環境中での寿命が比較的長く、地球規模の蒸留などの自然のプロセスによって長距離輸送され、食物連鎖の中で生体蓄積する可能性があるが、曝露が中止されると急速に除去される。^[34]

リンデンの生産と農業利用は環境汚染の主な原因であり、^[51]米国では農業利用の減少に伴って環境中のリンデン濃度は減少している。^[52]リンデンの生産により大量のヘキサクロロシクロヘキサン異性体廃棄物が発生し、「リンデン1トンあたり約9トンの有毒廃棄物が発生する」。^[53]リンデンの現代の製造基準には、廃棄物異性体を「クラッキング」と呼ばれるプロセスで処理し、毒性の低い分子に変換することが含まれる。^[52]^[54]

リンデンが農業で使用される場合、その約12～30%が大気中に揮発し、長距離輸送され、降雨によって堆積する可能性がある。土壌中のリンデンは地表水や地下水に浸出することがあり、食物連鎖の中で生体内蓄積する可能性がある。^[24]しかし、曝露が中止されると、生体内変化と排除は比較的迅速である。^[18]一般の人々がリンデンに曝露する原因のほとんどは、農業での使用と、処理された農産物から生産された農産物、肉、牛乳などの食品の摂取によるものである。 2006年に農業用途が中止されて以来、人体への暴露は大幅に減少している。それでも、CDCは2005年に環境化学物質への人体暴露に関する第3回全国報告書を発表し、NHANES調査（国民健康栄養調査）の一環として米国で約5,000人の無作為標本から採取した血液からリンデンが検出されなかったと報告している。^[55]^[56]この大規模な人体「バイオモニタリング」調査でリンデンが検出されなかったことは、過去20年間でリンデンの農業用途がますます制限されてきたことを反映している可能性が高い。米国での農業用途の中止により、環境に放出されるリンデンの量は99％以上さらに減少するだろう。^[18]^[24]

リンデンは時間の経過とともに、土壌、堆積物、水中で藻類、真菌、細菌によってより害の少ない物質に分解されますが、そのプロセスは比較的遅く、周囲の環境条件に依存します。^[6]蜂蜜と蜜蝋中のリンデン残留量は、過去または現在の農薬の中で最も多く、ミツバチの健康に脅威を与え続けていると報告されています。^[57]リンデンの環境残留による生態学的影響については、引き続き議論されています。

米国環境保護庁は2002年に、リンデンが飲料水を安全とされるレベルを超えて汚染しているとは考えていないと決定した。^[6] 米国地質調査所のチームも1999年と2000年に同じ結論を下した。 ^[58]リンデン医薬品に関しては、EPAは公共水道に到達するリンデンの量を「下水道」で推定し、医薬品源からのリンデンレベルは「極めて低く」、懸念するものではないと結論付けた。^[20]

EPAは、公共水道で許容され、飲用しても安全とされるリンデンの最大汚染物質レベル（MCL）を200pptに設定していることに留意してください。^[59]比較すると、カリフォルニア州はリンデンに対してより低い19pptのMCLを課しています。^[33]しかし、カリフォルニア州の基準は、1988年の時代遅れの国家水基準に基づいており、その後EPAは2003年に980pptに改訂しました。^[8]^[59]^[60]^[61] EPAは、この変更は「特に癌および非癌リスク評価の分野で過去20年間になされた重要な科学的進歩」の結果であると述べました。^[59] EPAは当時、リンデンのMCL基準を980pptに引き上げることを検討していたが、州がすでに設定されていた200pptのMCL制限値を下回るリンデン濃度を維持するのにほとんど困難がなかったため、この変更は実施されなかった。^[59]現在、リンデンの法的に強制力のあるMCL基準は200pptであり、リンデンの国家水質基準は980pptである。^[59]

異性体

リンデンはヘキサクロロシクロヘキサンのガンマ異性体（「γ-HCH」）である。リンデン汚染の問題に加えて、HCHの他の異性体、すなわちα-HCHとβ-HCHに関する懸念もある。これらはリンデンよりも毒性が著しく高く、殺虫性がなく、リンデン製造の副産物である。^[6] 1940年代と1950年代に、リンデン製造者はこれらの異性体を野積みにして備蓄し、土壌と水の汚染につながった。それ以来、国際HCHおよび農薬フォーラムが設立され、専門家を集めてこれらの場所の浄化と封じ込めに取り組んでいる。^[54]^{[62]リンデンの現代の製造基準には、廃棄異性体を処理して毒性の低い工業用化学物質に変換することが含まれており、これは「}クラッキング」と呼ばれるプロセスである。^[6]^[54]現在、リンデンの公衆衛生用途と農業需要の減少に対応するため、世界中でわずか数か所の生産工場のみが稼働している。^[18]リンデンは1970年代半ば以降米国では製造されていないが、輸入は続いている。

α-ヘキサクロロシクロヘキサン
β-ヘキサクロロシクロヘキサン

参照

ベンゼン六塩化物（曖昧さ回避）

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外部リンク

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飲料水の水質ガイドラインのためのリンデンに関する世界保健機関の背景文書
リンデンの化学と用途
世界保健機関: リンデン (EHC 124)
「リンデンの事実」 - モートングローブファーマシューティカルズが運営するウェブサイト
米国国立医学図書館: 有害物質データバンク – リンデン

ニュース記事と意見記事

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