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| ガバード | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | GABRD、EIG10、EJM7、GEFSP5、γ-アミノ酪酸A型受容体デルタサブユニット、γ-アミノ酪酸A型受容体サブユニットデルタ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 137163; MGI : 95622;ホモロジーン: 55489;ジーンカード：GABRD; OMA :GABRD - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ガンマアミノ酪酸受容体サブユニットデルタは、ヒトではGABRD遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] [7]哺乳類の脳では、デルタ（δ）サブユニットが共集合して特定のGABA A受容体サブタイプを形成し、δサブユニットを含むGABA A受容体（δ-GABA A受容体）となる。[8]
関数
デルタ（δ）サブユニットは、ヘテロ五量体δ-GABA A受容体のサブユニットの1つであり、 GABAによって調節されるδ-GABA A受容体の特定の細胞局在を決定するサブユニットです[8] [9] 。GABAは哺乳類の脳内の主要な抑制性神経伝達物質であり、リガンド依存性塩素イオンチャネルであるGABA A受容体のレパートリーに作用します。GABAは、19のサブユニットファミリー（α1-α6、β1-β3、γ1-γ3、δ、∈、θ、π、ρ1-ρ3）からのアセンブリを含む多様なサブユニットプールから組み立てられます。[10] [9] GABRD遺伝子はデルタ（δ）サブユニットをコードします。[7]具体的には、δサブユニットは通常、シナプス外活動に関連するGABA A受容体で発現し、古典的抑制（位相性またはシナプス抑制）と比較して遅い持続性抑制を媒介します。 [9]最も一般的なGABA A受容体にはγサブユニットがあり、受容体がベンゾジアゼピンに結合することを可能にします。このため、δサブユニットを含む受容体（δ-GABA A受容体）は、「ベンゾジアゼピン非感受性」GABA A受容体と呼ばれることがあります。しかし、ベンゾジアゼピン感受性受容体と比較して、エタノールに対して非常に高い感受性を示します。ベンゾジアゼピン感受性受容体はエタノールに反応しませんが、これらの結果は文献で完全に確認されていません。[8] δサブユニットを含む受容体は、脳の海馬の腹側被蓋野（VTA）経路にも関与していることが知られており、学習、記憶、報酬に関係している可能性があります。[11]
臨床的意義
神経疾患および精神疾患
GABRDや他のGABA-A受容体サブユニットの変異や調節異常は、てんかん、不安障害、特定の神経発達障害などの症状に関係していることが示唆されている。[12] [13]
研究によると、GABRD 遺伝子の変異は、不安症を含む特定の神経疾患や精神疾患に関連している可能性がある。不安症は、過度で持続的な心配、恐怖、または緊張を特徴とする精神疾患のグループである。GABRD 遺伝子を含む GABA システムは、不安症やストレス反応の調節に関与している。不安症に寄与する複雑な遺伝的および神経生物学的要因を理解するための研究が進行中であるが、不安症は遺伝的、環境的、および心理的要因の組み合わせによって影響を受ける多面的な状態であることに注意する必要がある。多くの遺伝子、神経伝達物質、および脳領域が、不安症の発症と発現に関与している可能性がある。GABRD 遺伝子の変異を持つ個人は、GABA-A 受容体の機能に違いを示す可能性があり、それが不安症やその他の関連疾患に対する感受性に影響を与える可能性がある。しかし、遺伝学と環境要因の相互作用は複雑であり、不安症の原因を理解するには全体的な視点を考慮することが重要である。[14]
てんかんは、誘発されない発作が繰り返される神経疾患です。GABA-A 受容体を介した GABA 神経伝達は、脳内の興奮性シグナルと抑制性シグナルのバランスを維持するために不可欠です。GABRD 遺伝子に関連するものを含む GABA 受容体の機能の変化は、このバランスに影響を与え、てんかんの発症に寄与する可能性があります。研究では、GABRD 遺伝子の変化が特定のてんかんに関係している可能性があることが示唆されています。GABA 受容体サブユニットをコードする遺伝子の変異または変化は、これらの受容体の機能に影響を与え、興奮性神経伝達と抑制性神経伝達の不均衡につながる可能性があり、これがてんかんで観察される過興奮に寄与している可能性があります。てんかんは、その発症に寄与するさまざまな遺伝的要因と環境的要因を伴う複雑な疾患であることに留意することが重要です。てんかん患者の中にはGABA受容体に影響を及ぼす遺伝子変異を持つ人もいるが、すべての症例が特定の遺伝子に直接関連しているわけではない。[15]
神経伝達物質として知られるGABAレベルは、哺乳類の脳の最も重要なシグナルの1つであり、最近気分障害に関係していることが明らかになっています。遺伝子研究でも、気分障害に関係する遺伝子があることが示されています。GABARDは、これらの遺伝子の中で有力な候補の1つです。研究の結果、GABRDによってコード化された8つのサブユニットが大うつ病性障害に関連していることが証明されました。[16]
癌
GABRD効果は、いくつかの種類の癌でも観察されています。たとえば、大腸癌でGABRD効果が観察されています。科学者が行った研究によると、大腸癌が転移することが観察されています。[17]一部の神経疾患では、GABRD遺伝子の発現に応じていくつかの突然変異が発生し、これらの突然変異の結果として、たとえばてんかんなどのいくつかの疾患が発生します。てんかんは、脳内で発生する突然の放電プロセスと呼ばれ、その結果、体内で突然の収縮が発生します。しかし、てんかんにおけるGABRDの役割は少ないです。GABRDタンパク質の変異の結果として、自閉症スペクトラム障害に影響を及ぼすことも観察されています。[18] GABRD遺伝子は、脳内で高度に発現し、緊張抑制関連シグナル伝達を媒介するGABA A受容体のδサブユニットをコードしています。また、神経伝達物質の過剰放出が、ある種の癌や制御不能な細胞増殖を引き起こす役割を果たしていることも証明されています。最近の研究では、結腸腺癌におけるGABRD遺伝子発現が非常に高いレベルにあることが示されています。さらに、科学者は研究で、関連する組織におけるGabrd発現が過剰であることを証明しました。[19]
組織分布
13種類のGABA A受容体サブユニットのmRNAの細胞内局在を脳のさまざまな領域で解析した。[20]例えば、小脳では小脳顆粒細胞とプルキンエ細胞にさまざまな受容体サブタイプが見られ、嗅球では糸球体周囲細胞、房状細胞、内顆粒細胞がGABA A受容体サブタイプを発現している。[21]具体的には、細胞タイプ特異的なδサブユニット発現のパターンを下表に示している。
定量的逆転写PCRとデジタルPCRの技術的比較では、ラットgabrd遺伝子の発現が体性感覚皮質の3種類の細胞、神経膠様細胞、高速スパイクバスケット細胞、錐体細胞で調べられました。[22] 遺伝子発現は3種類の細胞すべてで検出されましたが、調べた他の細胞タイプと比較して神経膠様細胞で顕著な濃縮が見られました。[22] GABAA受容体デルタサブユニットは、慢性断続的エタノール曝露により大幅にダウンレギュレーションされ、病的なアルコール依存症に大きく寄与しているようです。[23]
GABAA受容体のデルタサブユニットをコードするGABRD遺伝子は、細胞タイプ特異的な発現パターンを示す。GABRDは主にニューロン、特に海馬や大脳皮質などの脳領域に存在し、抑制性神経伝達において重要な役割を果たしている。その発現は発達中に動的に変化し、シナプス成熟に影響を与える。新たな証拠は、特定のグリア細胞におけるGABRD発現を示唆しており、グリア-ニューロンコミュニケーションにおける潜在的な役割を示唆している。さらに、GABRDは末梢組織でも検出されており、非神経機能の可能性を示唆している。GABRD発現の変化は神経疾患に関連し、その重要性を強調している。[24]
クローン
GABA A受容体は当初、精製された（ウシ脳）受容体から得られたペプチド配列を用いて合成DNAプローブを構築し、脳cDNAライブラリーをスクリーニングするという古典的な方法によってクローン化されました。[9] [25] [26]最終的に、この技術により、α1-α6、β1-β3、γ1-γ3サブユニット、および1つのδサブユニットというアイソフォームを持つ遺伝子ファミリーのほとんどが同定されました。[27]
GFPタグ
GABA A受容体のサブユニットは、緑色蛍光タンパク質(GFP) またはその変異体 (EGFP)によってタグ付けされ、関連する受容体サブタイプおよび関連するサブユニットの輸送、局在、オリゴマー化、およびタンパク質相互作用が研究された。通常、EGFP または GFP タグ付けは、関連するサブユニットの成熟ペプチド配列のN 末端またはC 末端で行われている。δ サブユニットの GFP タグ付けは、N 末端、C 末端、および細胞内 (細胞質) ドメインなど、サブユニットのさまざまなドメインで行われた。[28] [29] [30]それにもかかわらず、これらの研究や他の研究にもかかわらず、文献では矛盾する結果が示唆されているため、このサブユニットが膜標的化に α サブユニットと β サブユニットを必要とするかどうかは明らかではない。あるグループは、このサブユニットの GFP タグ付けを使用することで、 δ サブユニットの細胞膜発現は、α サブユニットと β サブユニットの両方が存在する場合にのみ観察されたと報告した。[30]しかし、別のグループはδサブユニットが細胞膜を標的とすることができ、βδを含む受容体が存在すると示唆した。[31]
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000187730 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000029054 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ゾンマー B、プストカ A、シュプール NK、ゼーブルク PH (1990 年 10 月)。 「マウス GABAA 受容体デルタサブユニット遺伝子: 構造とヒト第 1 染色体への割り当て」。DNA と細胞生物学。9 (8): 561–568。土井：10.1089/dna.1990.9.561。PMID 2176788。
- ^ Emberger W、Windpassinger C、Petek E、Kroisel PM、Wagner K (2000 年 9 月)。「放射線ハイブリッドマッピングによるヒト GABAA 受容体デルタサブユニット遺伝子 (GABRD) のマーカー NIB1364 から遠位の染色体バンド 1p36.3 への割り当て」。細胞遺伝学と細胞遺伝学。89 (3–4): 281–282。doi : 10.1159 /000015636。PMID 10965146。S2CID 83974022 。
- ^ ab 「Entrez Gene: GABRD ガンマアミノ酪酸 (GABA) A 受容体、デルタ」。
- ^ abcd Arslan A (2021年3月). 「GABAA受容体を含むシナプス外δサブユニット」. Journal of Integrative Neuroscience . 20 (1): 173–184. doi : 10.31083/j.jin.2021.01.284 . PMID 33834705. S2CID 233193240.
- ^ abcd Goetz T、Arslan A、Wisden W、Wulff P (2007)。「GABAA受容体：基底核の構造と機能」。GABA (A)受容体：基底核の構造と機能。Progress in Brain Research。Vol. 160。Elsevier。pp. 21–41。doi :10.1016/s0079-6123(06) 60003-4。ISBN 978-0-444-52184-2. PMC 2648504 . PMID 17499107.
- ^ Korpi ER、Gründer G、Lüddens H (2002 年 6 月)。「GABA(A) 受容体における薬物相互作用」。Progress in Neurobiology 67 ( 2): 113–159。doi : 10.1016 /S0301-0082(02)00013-8。PMID 12126658。S2CID 140204981 。
- ^ ヴァシチンキナ E、パンヘライネン A、アイッタ・アホ T、コルピ ER (2014-11-25)。 「GABAA受容体薬物と報酬と嫌悪における神経可塑性：腹側被蓋野に焦点を当てる」。薬理学のフロンティア。5 : 256.土井: 10.3389/fphar.2014.00256。PMC 4243505。PMID 25505414。
- ^ Dibbens LM、Feng HJ、Richards MC、Harkin LA、Hodgson BL、Scott D、他 (2004 年 7 月)。「GABRD はシナプス外またはシナプス周囲の GABAA 受容体のタンパク質をエンコードしており、全般てんかんの感受性遺伝子座である」。Human Molecular Genetics。13 ( 13 ): 1315–1319。doi :10.1093/hmg/ddh146。PMID 15115768 。
- ^ Hong Q, Xu W, Lin Z, Liu J, Chen W, Zhu H, et al. (2020). 「ラットのヘロイン探索行動における側坐核のGABRD遺伝子メチル化の役割」。Frontiers in Pharmacology . 11 : 612200. doi : 10.3389/fphar.2020.612200 . PMC 7859445 . PMID 33551813.
- ^ Lee V、Sarkar J 、 Maguire J (2014 年 3 月)。「CRH ニューロンの Gabrd の消失により、ストレスに対するコルチコステロンの反応 が鈍くなり、ストレス関連行動が減少する」。Psychoneuroendocrinology。41 : 75–88。doi : 10.1016 /j.psyneuen.2013.12.011。PMC 3947777。PMID 24495609。
- ^ Bhat MA、Guru SA、Mir R、Waza AA、Zuberi M、Sumi MP、他。 （2018年6月）。 「GABAA 受容体遺伝子とてんかん症候群との関連」。分子神経科学ジャーナル。65 (2): 141–153。土井：10.1007/s12031-018-1081-7。PMID 29785705。S2CID 29167453 。
- ^ Feng Y, Kapornai K, Kiss E, Tamás Z, Mayer L, Baji I, et al. (2010年8月). 「GABRD遺伝子と小児期発症気分障害との関連」.遺伝子・脳・行動. 9 (6): 668–672. doi :10.1111/j.1601-183X.2010.00598.x. PMC 2935687. PMID 20561060 .
- ^ Niu G, Deng L, Zhang X, Hu Z, Han S, Xu K, et al. (2020). 「GABRDは大腸がんの進行を促進し、予後不良を予測する」Open Medicine . 15 (1): 1172–1183. doi :10.1515/med-2020-0128. PMC 7718617 . PMID 33336074.
- ^ Ahring PK、Liao VW、Gardella E、Johannesen KM、Krey I、Selmer KK、他 (2022年5月)。「GABRDの機能獲得変異体は、神経発達障害とてんかんの新たな経路を明らかにする」。Brain . 145 ( 4): 1299–1309. doi :10.1093/brain/awab391. PMC 9630717 . PMID 34633442.
- ^ Wu M、Kim KY、Park WC、Ryu HS、Choi SC、Kim MS、et al. (2020年12月)。「GABRDの発現増強は結腸腺癌患者の予後不良を予測する」。Translational Oncology。13 ( 12 ) : 100861。doi :10.1016/ j.tranon.2020.100861。PMC 7484591。PMID 32891902。
- ^ Wisden W、Laurie DJ、Monyer H、Seeburg PH (1992 年 3 月)。「ラットの脳における 13 個の GABAA 受容体サブユニット mRNA の分布。I. 終脳、間脳、中脳」。The Journal of Neuroscience。12 ( 3 ): 1040–1062。doi : 10.1523 /JNEUROSCI.12-03-01040.1992。PMC 6576059。PMID 1312131。
- ^ ローリー DJ、シーバーグ PH、ウィズデン W (1992 年 3 月)。 「ラット脳における 13 個の GABAA 受容体サブユニット mRNA の分布。II. 嗅球と小脳」。神経科学ジャーナル。12 (3): 1063–1076。土井：10.1523/JNEUROSCI.12-03-01063.1992。PMC 6576040。PMID 1312132。
- ^ ab Faragó N、Kocsis ÁK、Lovas S、Molnár G、Boldog E、Rózsa M、他。 (2013 年 6 月)。 「パッチクランプ記録後の単一ニューロンからの転写産物の数を決定するためのデジタル PCR」。バイオテクニック。54 (6): 327–336。土井：10.2144/000114029。PMID 23750542。
- ^ Follesa P、Floris G、Asuni GP、Ibba A、Tocco MG、Zicca L、他 (2015)。「慢性断続エタノールは海馬GABA(A)受容体デルタサブユニット遺伝子発現を制御する」 。Frontiers in Cellular Neuroscience。9 : 445。doi : 10.3389 / fncel.2015.00445。PMC 4637418。PMID 26617492。
- ^ Mulligan MK, Wang X, Adler AL, Mozhui K, Lu L, Williams RW (2012). 「GABA(A)受容体サブユニットmRNA発現の複雑な制御：変異、共変異、および遺伝的調節」. PLOS ONE . 7 (4): e34586. Bibcode :2012PLoSO...734586M. doi : 10.1371/journal.pone.0034586 . PMC 3323555. PMID 22506031 .
- ^ Grenningloh G, Gundelfinger E, Schmitt B, Betz H, Darlison MG, Barnard EA, et al. (1987年11月). 「グリシン対GABA受容体」. Nature . 330 (6143): 25–26. Bibcode :1987Natur.330...25G. doi :10.1038/330025b0. PMID 2823147. S2CID 4328002.
- ^ Schofield PR、Darlison MG、Fujita N、 Burt DR、Stephenson FA、Rodriguez H、他 (1987 年 7 月)。「GABA A 受容体の配列と機能発現はリガンド依存性受容体スーパーファミリーを示している」。Nature。328 ( 6127 ) : 221–227。Bibcode :1987Natur.328..221S。doi : 10.1038 /328221a0。PMID 3037384。S2CID 4242202 。
- ^ Seeburg PH、Wisden W、Verdoorn TA、 Pritchett DB、Werner P、Herb A、et al. (1990-01-01)。「GABAA受容体ファミリー：分子的および機能的多様性」。Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology。55：29–40。doi ：10.1101/ SQB.1990.055.01.006。PMID 1966765 。
- ^ Arslan A、von Engelhardt J、Wisden W (2014年12月)。「δサブユニットの細胞質ドメインはGABAA受容体サブタイプのシナプス外標的化に重要である」。Journal of Integrative Neuroscience。13 ( 4): 617–631。doi : 10.1142 /S0219635214500228。PMID 25233879 。
- ^ Christie SB、Li RW、Miralles CP、Yang B 、 De Blas AL (2006 年 1 月)。「培養海馬ニューロンにおけるクラスター化および非クラスター化 GABAA 受容体」。分子細胞神経科学。31 (1 ) : 1–14。doi :10.1016/j.mcn.2005.08.014。PMID 16181787。S2CID 40720887 。
- ^ ab Oflaz FE、Son ÇD、Arslan A（2019年12月）。「δサブユニットにタグ付けされた組換えGABAA受容体のオリゴマー化と細胞表面発現」。Journal of Integrative Neuroscience。18（4）： 341–350。doi ：10.31083 / j.jin.2019.04.1207。hdl：11511 / 41973。PMID 31912692。S2CID 210086414 。
- ^ Lee HJ、Absalom NL、Hanrahan JR、van Nieuwenhuijzen P、Ahring PK、Chebib M (2016 年 8 月)。「バイナリ α4β3 および β3δ 受容体における GABA、THIP、および DS2 の薬理学的特徴: GABA は β3(+)δ(-) インターフェースを介して β3δ 受容体を活性化する」。Brain Research。1644 : 222–230。doi : 10.1016 / j.brainres.2016.05.019。PMID 27181518。S2CID 206337032 。
さらに読む
- Lim J、Hao T、Shaw C、Patel AJ、Szabó G、Rual JF、他 (2006 年 5 月)。「ヒト遺伝性運動失調症およびプルキンエ細胞変性症のタンパク質間相互作用ネットワーク」。Cell . 125 (4): 801–814. doi : 10.1016/j.cell.2006.03.032 . PMID 16713569. S2CID 13709685。
- Lenzen KP、Heils A、Lorenz S、Hempelmann A、Sander T (2005 年 6 月)。「GABA デルタサブユニットをコードするヒト遺伝子の Arg220His 変異と特発性全般てんかんとの関連分析」。てんかん 研究。65 ( 1–2): 53–57。doi : 10.1016/j.eplepsyres.2005.04.005。PMID 16023832。S2CID 20661316 。
- Windpassinger C、Kroisel PM、Wagner K、Petek E (2002 年 6 月)。「ヒト γ-アミノ酪酸 A 受容体デルタ (GABRD) 遺伝子: 分子特性と組織特異的発現」。Gene . 292 ( 1–2): 25–31。doi : 10.1016 /S0378-1119(02)00649-2。PMID 12119096 。
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における GABRD+タンパク質、+ヒト