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ピクロトキシン（左）とピクロチン（右） | |||
| 臨床データ | |||
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ケムスパイダー |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.004.288 | ||
| 化学および物理データ | |||
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |||
ピクロトキシンはコキュリンとも呼ばれ、有毒な結晶性植物化合物です。1812年にフランスの薬剤師で化学者のピエール・フランソワ・ギヨーム・ブーレー（1777-1869）によって初めて単離されました。[1]「ピクロトキシン」という名前は、ギリシャ語の「picros」（苦い）と「toxicon」（毒）を組み合わせたものです。[2] 2つの異なる化合物の混合物であるピクロトキシンは、アナミルタ・コキュラス植物の果実に自然に存在しますが、化学的に合成することもできます。
ピクロトキシンは、抑制性神経伝達物質GABAとの相互作用により、刺激剤およびけいれん剤として作用します。主に中枢神経系に影響を及ぼし、大量に摂取すると発作や呼吸麻痺を引き起こします。
化学構造と合成
ピクロトキシンは、ピクロトキシン（C 15 H 16 O 6 ; CAS# 17617-45-7）とピクロチン（C 15 H 18 O 7 ; CAS# 21416-53-5）の2つの化合物の等モル混合物です。 [3] 2つの化合物のうち、ピクロチンの活性は低いです。[4]
ピクロトキシンは、インドや東南アジアのその他の地域に生息するつる植物、アナミルタ コクルスの果実に自然に含まれています。この植物は、白い木の大きな茎と甘い香りの花で知られています。小さな核果、コクルス インディカスが実り、通常は乾燥させます。[引用が必要]
現在、ピクロトキシニンの全合成は5つあり、そのうちの1つは2020年6月に発表されました。[5]ほとんどの合成では、立体化学テンプレートとして カルボンが使用されています。
![メチル（1S,4S,5R,7R,8S,9R,10R,11R）-10-（アセチルオキシ）-7-ヒドロキシ-11-メチル-3-オキソ-9-（プロプ-1-エン-2-イル）-4,5-ビス[（トリメチルシリル）オキシ]-2-オキサトリシクロ[5.3.1.04,11]ウンデカン-8-カルボキシレートから始めます。（1）分子内エステル交換反応により酢酸メチルが放出され、次に（2）トリメチルシリル保護されたビシナルジオールの脱保護、続いて（3）還元脱水によるオレフィン、（4）立体特異的エポキシ化によるグリシドエステルが生成します。](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/9/96/Picrotoxinin_Synthesis.png/500px-Picrotoxinin_Synthesis.png)
1988年、日本の東北大学の研究者らは、(+)-5β-ヒドロキシカルボン (-)-ピクロトキシンと(-)-ピクロチンの全立体選択的合成を完成しました。この合成では、シス縮合ヒドリンダ環系に、クライゼン転位による第四級中心の導入、有機セレンを介したエポキシケトンの還元、グリシドエステルの立体特異的構築など、いくつかの異なる反応を用いて、8つの不斉中心が立体選択的に合成されました。[ 7 ]
2020年6月の合成では、代わりに多環式コアの素早い形成を採用し、続いて主要な炭素原子の酸化状態を操作して目的の分子を生成しました。[5]
いくつかの研究では、ピクリトキシンはシクロアルケニル系の環化によって生成されることが示唆されている。速度論的に制御された条件下では、このプロセスは一般にエキソ環化をもたらし、ピクロトキシンに見られるような架橋環系を形成する。[8]
ピクロトキシンとピクロチンを個別に分離する技術はいくつか開発されている。近くのシスアルコールとの反応が主な障害であり、ピリジン中のトリフルオロ酢酸無水物による前処理（保護）によって阻害することができる。[9]
ピクロトキシンは、ピクロトキシン骨格の特定の特徴を保持するdl-ピクロトキサジエンの生成を含むいくつかの合成プロセスの出発物質としても使用されています。 [10]
作用機序
甲殻類の筋繊維には興奮性神経と抑制性神経がある。ピクロトキシンは抑制を阻害する。[11]ピクロトキシンがシナプスに作用するメカニズムについては、2つの異なるが関連した理論が提唱されている。1つの理論は、GABA A受容体塩素チャネル、[12]具体的にはγ-アミノ酪酸活性化塩素イオンフォアに対する非競合チャネル遮断薬として作用するというものである。[ 13 ] 2006年の研究では、ピクロトキシンは構造的には GABA に類似していないものの、GABA によって活性化された塩素チャネルを通るイオンの流れを阻害することが判明した。ピクロトキシンは GABA 認識部位ではなく、イオンチャネル自体の中で作用する可能性が高い。ピクロトキシンは GABA によって活性化されたチャネルを阻害するため、バルビツール酸やベンゾジアゼピンなどの GABA 増強薬を解毒剤として使用できる。[14]
他の研究では、毒素はGABA受容体の非競合的拮抗薬、または阻害剤として作用することを示唆している。ニューランドとカル・キャンディによる研究では、ピクロトキシンが高濃度の場合、GABA電流の振幅を減少させることがわかった。彼らのデータによると、ピクロトキシンが単に電位依存性チャネル遮断薬として作用する可能性は低いが、チャネル開口の頻度は減少させる。むしろ、彼らはピクロトキシンは「受容体のアゴニスト結合型に優先的に結合する」ことを発見した。これは、低濃度のピクロトキシンが存在する場合でも、ニューロンのGABAに対する反応が減少することを意味する。[15]
毒性
ピクロトキシンは中枢神経系および呼吸刺激剤として作用します。魚や人間、げっ歯類、その他の哺乳類に対して極めて有毒です。化学物質の毒性影響登録簿によると、報告されている最低致死量である LDLo は 0.357 mg/kg です。ピクロトキシン中毒の症状には、咳、呼吸困難、頭痛、めまい、混乱、胃腸障害、吐き気または嘔吐、心拍数および血圧の変化などがあります。飲み込んだ場合特に危険ですが、吸入または皮膚の病変から血流に吸収された場合にも全身性影響が生じる可能性があります。[16] ピクロトキシンはけいれん剤としても作用します。大量に摂取すると間代性発作または不整脈を引き起こすことがわかっており、特に高用量では呼吸麻痺により最終的に致命的となります。[17]
臨床応用およびその他の用途
ピクロトキシンは現在、その毒性のため、研究ツールとして最も一般的に使用されています。しかし、GABA受容体に対する拮抗作用のため、中枢神経系刺激剤として使用されてきました。また、以前は中枢神経抑制剤、特にバルビツール酸による中毒の解毒剤としても使用されていました。[18]
ピクロトキシンは一般的には使用されていないが、殺虫剤とシラミ駆除剤として効果がある。19世紀には、ビールに添加して酔わせるハード・マルタムの製造に使用されていた。この製造はその後禁止されている。[19] [20]
ピクロトキシンは、大量に摂取すると哺乳類に有毒となる可能性があるが、馬のパフォーマンス向上剤として使用されることもある。アメリカクォーターホース協会では、違法な「クラスI物質」に分類されている。「クラスI」に分類される物質は、パフォーマンスに影響を与える可能性が高く、馬の医療には治療的用途がない。[21] 2010年、クォーターホースの調教師ロバート・ディミットは、彼の馬ストーリ・シグネチャーがこの物質の検査で陽性反応を示したため、資格停止処分を受けた。人間と同様に、ピクロトキシンはバルビツール酸中毒に対抗するために使用される。[22]
参照
参考文献
- ^ ブーレイ PF (1812)。 「レヴァントのチミーク、メニスペルマム・コクルスの分析」。Bulletin de Pharmacy (フランス語)。4：5～34。
「Menispermum cocculus」は「Anamirta cocculus」に名前が変更されました
- ^ (Boullay, 1812)、31ページ。
- ^ Law V、Knox C、Djoumbou Y、Jewison T、Guo AC、Liu Y、他。 「ピクロトキシン」。ドラッグバンク。2017 年4 月 26 日に取得。
- ^ Gammill R, Tulinsky J (1994). 「GABAAおよびGABABリガンドの化学と薬理学」Current Medicinal Chemistry . 1 (3): 242 . 2017年4月26日閲覧。
- ^ ab Crossley SW、Tong G、 Lambrecht MJ、Burdge HE、Shenvi RA（2020年7月） 。「後期強結合活性化による（-）-ピクロトキシニンの合成」。アメリカ化学会誌。142 （26）：11376–11381。doi ： 10.1021 / jacs.0c05042。PMC 8011636。PMID 32573211。
- ^ Trost B、Krische MJ (1996)。「ピクロトキシン」。アメリカ化学会誌。118 :233。doi : 10.1021/ja953060r 。2017年5月7日閲覧。
- ^ 宮下 正之、鈴木 徹、吉越 章 (1989年5月)。「(-)-ピクロトキシンと(-)-ピクロチンの立体選択的全合成」アメリカ化学会誌。111 (10):3728–3734。doi :10.1021/ja00192a035。
- ^ Trost B, Fleming I (1991). 包括的有機合成（第4巻版）. オックスフォード、イギリス：Pergamon Press. p. 373. ISBN 9780080405957. 2017年5月7日閲覧。
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- ^ Conroy H (1952 年 6 月). 「ピクロトキシン. II. ピクロトキシニンの骨格. dl-ピクロトキサジエンの全合成」.アメリカ化学会誌. 74 (12): 3046–3051. doi :10.1021/ja01132a028.
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- ^ 「ピクロトキシン」(PDF) . サンタクルーズバイオテクノロジー. 2017年4月26日閲覧。
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- ^ Bell J (1869)。アルコールと医薬品の関係に関する委員会の報告書。米国：コリンズ。32ページ。
- ^ 「外来物質の統一分類ガイドラインおよび推奨罰則とモデル規則」（PDF）。国際競馬コミッショナー協会。 2017年4月26日閲覧。
- ^ Lemoreaux P (2017年9月2日). 「プレーリーメドウズ競馬場で2人のクォーターホース調教師が薬物違反で出場停止」. Daily Racing Form. Daily Racing Form . 2017年4月26日閲覧。
さらに読む
- Ehrenberger K、 Benkoe E、Felix D (1982)。「GABA 拮抗薬ピクロトキシンのヒトの迷路性自発性眼振およびめまいに対する抑制作用」。Acta Oto-Laryngologica。93 ( 1–6): 269–73。doi : 10.3109/00016488209130882。PMID 7064710 。
- デュポン L、ディードバーグ O、ラモット＝ブラッスール J、アンジェノ L (1976)。 「ピクロトキシンの結晶と分子の構造、C 15 H 16 O 6 ·C 15 H 18 O 7」。Acta Crystallographica B (フランス語)。32 (11): 2987–2993。Bibcode :1976AcCrB..32.2987D。土井：10.1107/S0567740876009424。hdl : 2268/31560。
- Olsen RW、DeLorey TM (1999)。「GABA 受容体の生理学と薬理学」。Siegel GJ、Agranoff BW、Albers RW、他編。基礎神経化学: 分子、細胞、医学的側面(第 6 版)。フィラデルフィア、ペンシルバニア州、米国: Lippincott-Raven。