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ムシモールは、アガリン、パンテリン、またはピロイボテン酸としても知られ、鎮静作用と幻覚作用を持つGABA A受容体アゴニストであり、ベニテングタケ（Amanita muscaria）やヒョウタケ（Amanita pantherina）などのテングタケ属キノコの主要な精神活性成分です。 [ 17 ] [ 1 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 9 ]これは3-ヒドロキシイソキサゾールアルカロイドであり、神経伝達物質γ-アミノ酪酸（GABA）と構造的に密接に関連しています。 [ 18 ] [ 1 ] [ 2 ]この化合物は、科学研究においてGABA A受容体のリガンドおよびアゴニストとして広く使用されています。[ 18 ] [ 1 ]ムシモールは通常経口摂取されますが、喫煙されることもあります。[ 1 ] [ 8 ] [ 2 ] [ 3 ]経口投与後 1 ～ 3時間でピーク効果が現れ[ 3 ] [ 11 ] [ 13 ]、持続時間は4 ～ 10時間だが、最大 24時間である。[ 3 ] [ 2 ] [ 16 ] [ 14 ]
ヒトにおけるムシモールの効果には、中枢抑制、鎮静、睡眠、認知機能および運動機能障害、幻覚、知覚の歪み、筋攣縮などがある。[ 20 ] [ 8 ] [ 21 ] [ 12 ] [ 14 ]ムシモールは強力なGABA A受容体完全アゴニストとして作用する。[ 18 ] [ 1 ] [ 22 ]しかし、シナプス外δサブユニット含有GABA A受容体では優先的な最大上アゴニストとして作用する。[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 18 ] [ 1 ]また、強力なGABA A -ρ受容体部分アゴニストであり、弱いGABA再取り込み阻害剤でもある。[ 18 ] [ 1 ] [ 2 ]この薬はGABA B受容体では不活性ですが、GABA トランスアミナーゼ(GABA-T)の基質です。[ 18 ] [ 8 ] [ 2 ]ムシモールは主に GABA A受容体の活性化を介して効果を発揮します。[ 8 ]ベンゾジアゼピンやバルビツール酸などの薬とは大きく異なり、アロステリック調節因子ではなくGABA A受容体のオルソステリックアゴニストです。[ 1 ] [ 26 ] GABA とは異なり、ムシモールは血液脳関門を通過するため、中枢で活性があります。[ 26 ] [ 19 ] [ 8 ]ムシモールはGABA の立体構造的に拘束されたアナログです。[ 18 ] [ 2 ]関連化合物でありテングタケ属の構成成分であるイボテン酸はムシモールのプロドラッグであるが、神経毒性作用も有する。[ 1 ] [ 19 ] [ 2 ]
ムシモールは、1964 年にベニテングタケから初めて単離され、発見されました。[ 18 ] [ 1 ] [ 9 ]てんかんの治療など、いくつかの用途の潜在的な医薬品として、臨床的に限定的に研究されています。[ 1 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]さらに、選択的GABA A受容体アゴニストであるガボキサドール(THIP; LU-2-030) や選択的 GABA 再取り込み阻害剤であるチアガビン(ガビトリル)など、ムシモールの類似体や誘導体が医薬品として開発されています。[ 18 ] [ 30 ] [ 2 ] [ 31 ]歴史的に、ムシモールとベニテングタケは娯楽用薬物としてほとんど使用されていません。[ 3 ]しかし、2020年代半ばまでに、幻覚作用を目的とした娯楽的使用や、治療効果を謳うマイクロドージングなど、これらの物質の使用がますます顕著になってきている。[ 1 ] [ 32 ] [ 6 ] [ 33 ] [ 34 ]最も一般的に挙げられる使用理由は睡眠の改善である。[ 32 ]ムシモールは規制物質ではなく、米国やヨーロッパのほとんどの地域を含め、世界のほとんどの地域で規制されていない。[ 1 ] [ 5 ] [ 6 ]
The main natural sources of muscimol are fungi of the genus Amanita, such as Amanita muscaria (fly agaric) and Amanita pantherina (panther cap). It is produced in the mushrooms along with muscarine (which is present in trace amounts and it is not active), muscazone, and ibotenic acid.[35][19] In Amanita muscaria, the layer just below the skin of the cap contains the highest amount of muscimol, and is therefore the most psychoactive portion.[36]
ヒトにおけるムシモールの特性と効果は、臨床研究で限定的に評価されている。[ 8 ] [ 11 ] [ 21 ] [ 12 ] これらの研究では、5～15 mgの経口投与量で評価されている。 [ 8 ]ムシモールの経口閾値投与量は約6 mgであるが、[ 8 ] [ 37 ]精神活性 投与量の範囲は約8～15 mgであると言われている。 [ 1 ] [ 2 ] [ 16 ]乾燥したベニテングタケの ボタン1 gにはこの量のムシモールが含まれている可能性があるが、効力はキノコによって大きく異なる。[ 38 ]ジョナサン・オットによると、15 mgの投与量は「サイコプティック」であり、20 mgの投与量は「ビジョナリー」である。[ 3 ]ムシモールの作用発現は、単離ムシモールまたはベニテングタケを経口摂取した場合、30分から2時間の間であり、[ 2 ] [ 12 ] [ 38 ] [ 14 ]ピーク効果は1～3時間後に現れる。[ 3 ] [ 11 ] [ 13 ]持続時間は4～10時間だが、一部の効果は最大24時間持続する可能性がある。[ 3 ] [ 2 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 11 ] [ 13 ] [ 14 ]ある出版物では、ムシモールの効果は次のように説明されている。[ 21 ] [ 12 ]
さまざまな研究で、ヒトにおけるムシモールの効果には、鎮静、中枢性抑制、めまい、協調運動障害または不器用さ、リラックス、不安の軽減、気分の改善または多幸感、睡眠、鮮明な夢、発話困難、注意、集中力、および注意力の低下、学習障害、混乱、うつろな目つき、食欲不振、刺激、興奮、幻覚作用、反響のような偽幻覚（視覚および聴覚、鮮明な幻覚、解離、精神病、およびせん妄）が含まれることがわかっています。[ 8 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 21 ] [ 14 ]高用量では、昏睡、発作、および死亡が発生する可能性があります。[ 2 ] [ 1 ]ムシモールの身体的影響には、筋肉のけいれんや震え、紅潮、血圧のわずかな上昇、吐き気、嘔吐、腹痛、下痢、唾液分泌の増加などが含まれる。[ 8 ] [ 2 ] [ 1 ] [ 20 ] [ 14 ]後遺症として、疲労、活動性の低下、頭痛や片頭痛が報告されている。[ 8 ]ムシモールの幻覚作用を非常に不快に感じる人もいる。例えば、ある人はその経験によって「動揺し、怖くなった」という。[ 37 ]
ムシモールは、関連する実験薬であるガボキサドール（THIP）と同様に、げっ歯類の睡眠に同様の効果をもたらすとされています。[ 30 ] [ 18 ] [ 39 ] [ 40 ]ヒトでは、ガボキサドールは入眠潜時を短縮し、睡眠時間を延長し、徐波睡眠（SWS）と徐波活動（SWA）を増加させ、REM睡眠を抑制しません。[ 39 ]ムシモールとガボキサドールの睡眠への影響は、ベンゾジアゼピンやZ薬などの広く使用されているGABA A受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとは異なり、入眠と睡眠時間を改善する一方で、SWSとSWAを阻害する可能性があります。[ 30 ] [ 18 ] [ 39 ] [ 41 ]ムシモールとガボキサドールは睡眠に同様の効果をもたらしますが、ムシモールはガボキサドールとは異なり、 REM睡眠を増加させることもわかっています。[ 40 ]
ムシモールのプロドラッグであるイボテン酸は、ヒトに経口投与した場合、約20～100 mgの用量で活性を示す。[ 3 ] [ 8 ] [ 2 ] [ 1 ]イボテン酸の約10～20%は脱炭酸によりムシモールに変換されると言われている。[ 32 ] [ 3 ]また、イボテン酸のかなりの量は未変化のまま急速に排泄される。[ 3 ] [ 37 ]
ドイツ連邦リスク評価研究所は、ムシモールおよびそれを含む製品は、特に子供にとって深刻な健康リスクをもたらすと警告している。[ 42 ]
ムシモールの毒性および安全性プロファイルは、実験的および臨床的の両方のさまざまな状況で研究されています。[ 43 ] [ 38 ] [ 44 ]動物では比較的毒性の強い化合物であるとされています。[ 45 ] [ 27 ]マウスにおける半数致死量（LD50）は、静脈内投与で5.6～7 mg / kg 、皮下投与で3.8 mg /kg 、腹腔内投与で2.5～12 mg/kg 、経口投与で22 mgです。[ 43 ] [ 44 ] [ 38 ] [ 46 ] [ 47 ]ラットにおけるLD50は、静脈内投与で4.5 mg/kg、経口投与で45 mg/kgです。[ 43 ] [ 38 ] [ 48 ]ムシモールは、ガボキサドールよりもかなり高い致死力または毒性を示します。[ 44 ] [ 47 ] [ 27 ]
非ヒト霊長類を対象とした研究では、ムシモールを漸増投与すると、高用量では可逆的な運動過多症とジスキネジアを引き起こすが、組織学的検査では長期毒性は観察されなかったことが示された。[ 49 ]ムシモールは抗けいれん薬としての可能性を示しており、治療用量で重大な毒性を引き起こすことなく、動物モデルでさまざまな薬剤によって誘発されるけいれんをブロックする。[ 50 ]ムシモールは用量依存的な効果を示し、高用量では重大なが可逆的な中枢神経系の症状を引き起こす。[ 51 ]
The dose of muscimol that is thought to be potentially fatal in humans has been reported to be approximately 90 mg,[38] which is 15 times the reported threshold hallucinogenic dose of 6 mg.[38][8][37] According to the North American Mycological Association (NAMA) however, "[i]n humans, no reliably documented cases of death from toxins in these mushrooms [mushrooms that contain isoxazole derivatives] in the past 100 years, though there is one case where a camper froze to death while in the comatose state".[52]
The actions and effects of muscimol may be potentiated by benzodiazepines such as diazepam.[19][18][53] Diazepam has been found to strongly potentiate the central depressant effects of muscimol in rodents.[53] Conversely, the barbituratephenobarbital did not potentiate the effects of muscimol in rodents.[53]Neurosteroids like allopregnanolone and pregnanolone may potentiate the effects of muscimol.[54][55][56][57]
ムシモールは強力なGABA A受容体完全アゴニストであり、脳の主要な抑制性神経伝達物質であるγ-アミノ酪酸（GABA）の受容体を活性化します。[ 18 ]ムシモールは、バルビツール酸、ベンゾジアゼピン、Z薬などの他のGABA作動薬とは異なり、GABA A受容体複合体上のGABA自体と同じ部位に結合します。これらの薬は、別々のアロステリック部位と相互作用します。[ 26 ] [ 18 ] GABA A受容体は脳に広く分布しているため、ムシモールを投与すると、大脳皮質、海馬、小脳を含む複数の領域の神経活動が変化します。ムシモールはGABAを模倣することでこれらの受容体を活性化し、塩化物チャネルの開口とそれに続くニューロンの過分極を引き起こします。これにより神経細胞の興奮性が低下し、中枢神経系における興奮と抑制のバランスを維持する上で重要な役割を果たす。[ 58 ]
ムシモールは当初、異なるサブユニット構成のGABA A受容体に対して比較的均一な効果を示すと報告されていた。 [ 18 ] [ 1 ] [ 25 ]しかし、シナプス外α4β3δサブユニットを含むGABA A受容体のスーパーアゴニストとして作用することがわかった（Emaxツールチップ最大有効性=GABAに対する120～140%）。[ 18 ] [ 1 ]これは、GABAと比較してムシモールによる受容体脱感作が減少したためであることが判明した。[ 18 ]その後の研究では、ムシモールはシナプス外および/またはδサブユニットを含むGABA A受容体の比較的少数の集団に対する優先アゴニストであり、これらの受容体がその効果に大きく寄与していることが明らかになった。[ 23 ] [ 24 ] [ 59 ] [ 25 ] [ 1 ]関連して、ムシモールはガボキサドールと同様に、これらのGABA A受容体に対して高度に選択的であるが不完全であると説明されている。[ 24 ] [ 25 ]対照的に、ベンゾジアゼピンとZ薬はδサブユニットを含むGABA A受容体を活性化しない。[ 60 ]一方、アルコールはムシモールと同様に、 δサブユニットを含むシナプス外GABA A受容体を選択的に増強することが知られている。 [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]
ムシモールは、δサブユニットを含むGABA A受容体に対して非常に高い親和性を持つ選択的GABA Aアゴニストとしてよく考えられているが、[ 64 ] [ 65 ] [ 23 ] GABA A -ρ受容体の強力な部分アゴニストでもあるため、その効果の範囲は複数のGABA A受容体サブタイプに対する複合的な作用によるものである。[ 66 ]実際、 GABA A受容体アゴニストとしてよりもGABA A -ρ受容体の部分アゴニストとしての方が強力である。[ 18 ] [ 2 ]ムシモールはGABA B受容体に対して不活性であるとされている。[ 18 ] [ 2 ]しかし、その後の研究では、ムシモールはGABA B受容体を介した抑制活性を持つ可能性があると報告されているが、この活性をさらに特徴づけるにはさらなる研究が必要である。[ 1 ] [ 67 ]ムシモールはGABAトランスアミナーゼ（GABA-T）に作用しない。 [ 2 ] [ 68 ]ムシモールがGABA受容体およびGABAトランスポーター以外の生物学的標的と相互作用するという証拠はほとんどない。[ 18 ]
ムシモールはげっ歯類において非常に急峻な用量反応曲線を示します。[ 53 ] [ 69 ]げっ歯類では、中枢抑制、運動低下、カタレプシー、鎮静、運動失調、鎮痛、抗不安作用、抗痙攣作用、神経保護作用、麻酔作用など、さまざまな効果を示します。[ 8 ] [ 70 ] [ 53 ]げっ歯類の薬物識別研究では、ムシモールとガボキサドールは互いに完全に一般化しますが、ジアゼパムなどのベンゾジアゼピン類の間では一般化は起こりません。[ 39 ] [ 40 ] [ 71 ]これらの知見は、ムシモールとガボキサドールがベンゾジアゼピン類とは異なる内受容作用を持つことを示唆しています。[ 39 ] [ 71 ] EEGに接続されたウサギを用いた試験中、ムシモールは明らかに同期したEEG波形を示した。[ 72 ]これは、脳波パターンが一般的に非同期を示すシロシビンなどのセロトニン作動性幻覚剤とは大きく異なる。 [ 72 ]高用量（IV経由で2 mg/kg ）では、EEGは特徴的なスパイクを示す。[ 72 ]ムシモールはヒトのプロラクチンと成長ホルモンのレベルを上昇させる可能性がある。[ 73 ] [ 74 ]
ヒトにおけるムシモールの薬物動態は、非常に限られた範囲でしか研究されていません。 [ 1 ]生物学的利用能、分布容積、血漿タンパク質結合、消失半減期などの薬物動態パラメータは入手できません。[ 1 ] [ 7 ] [ 14 ]
The braintissuedistribution of muscimol in rats has been studied.[1][75] Muscimol rapidly enters and unevenly distributes in rat brain, especially in the substantia nigra, colliculi, and hypothalamus.[1][75] Muscimol crosses the blood–brain barrier and hence is centrally active.[26][19][8] This has been said to likely be mediated by active transport via the high-affinity GABA uptake system and other amino acid transporters.[1][19][8] Although muscimol crosses the blood–brain barrier, it does so relatively poorly and far less readily than gaboxadol.[39][10]
Muscimol is known to be metabolized via transamination by GABA transaminase (GABA-T) into an aldehydemetabolite.[1][8][75][76]Ibotenic acid is a prodrug of muscimol via decarboxylation.[1][19][2] However, it has been said that muscimol can also be converted back into ibotenic acid via glutamate decarboxylase.[2] The metabolites of muscimol have not been identified, but might contribute to the toxicity of muscimol.[9][10] In rodents, muscimol is rapidly and very extensively metabolized when given systemically, with only 0.02% reaching the brain unchanged and metabolites being present at far higher concentrations in comparison.[27][77][75][78][10]
ムシモールは腎臓から尿中に排泄される。[ 8 ]部分的に未代謝のまま排泄される。[ 8 ]シベリアの伝統的なベニテングタケの幻覚作用利用の実践者は、尿中のムシモールを再利用することでこれを利用してきた。[ 79 ]
ヒトにおけるムシモールの消失半減期は不明である。[ 1 ] [ 7 ]ムシモールの環状誘導体である密接に関連する薬剤ガボキサドール（THIP）は、ヒトにおける消失半減期が1.5～2時間である。[ 80 ]げっ歯類では、ガボキサドールの半減期はムシモールの約2倍であった。[ 10 ]ガボキサドールは、例えばGABA-Tの基質ではないことから、ムシモールよりも代謝されにくいと言われている。 [ 26 ] [ 9 ]しかしながら、上記の知見にもかかわらず、ラットにおけるガボキサドールの効果持続時間はムシモールよりも短く、それぞれ最大3時間と5時間以上である。[ 81 ]
ムシモールは、1964年に恩田によってテングタケから初めて単離され、[ 82 ]アミノ酸またはペプチドであると考えられていました。その後、竹本、 [ 83 ]ユージスター、[ 84 ]およびボーデンによって構造が解明されました。 [ 85 ]ムシモールは、アルコールとアミノメチル置換基の両方を含む半剛直なイソオキサゾールです。[ 86 ]ムシモールは、アミドのような配置をとる互変異性体としてよく描かれます。[ 43 ]また、双性イオンとしてもよく示されます。[ 87 ]
ムシモールは生理的pHでは両性イオンである。[ 1 ]予測されるlog Pは-1.4から-2.2である。[ 7 ] [ 43 ]この薬のlog Pはγ-アミノ酪酸（GABA）のlog Pと類似している。[ 88 ]
ムシモールは、ベニテングタケの肉を沸騰水で処理し、その後急速冷却し、さらに塩基性樹脂で処理することにより抽出できます。これを水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーを使用して酢酸で溶出します。溶出液を凍結乾燥し、水に溶解し、リン酸セルロースのカラムに通します。[ 89 ]その後、水酸化アンモニウムで溶出し、アルコールから再結晶すると、純粋なムシモールが得られます。[ 90 ]
娯楽や精神的な用途など、純粋なムシモールが必要ない場合には、乾燥させたベニテングタケを水で30 分間煮て粗抽出物を作ることが多い。[ 91 ]
ムシモールのいくつかの化学合成法が発表されている。[ 19 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 87 ]
ムシモールの類似体には、γ-アミノ酪酸（GABA）、イボテン酸、ジヒドロムシモール、チオムシモール、ピペリジン-4-スルホン酸（P4S）、ガボキサドール（THIP）、4-AHP、4-PIOL、イソニペコチン酸、グバシン、イソグバシン、THPO、ニペコチン酸、チアガビンなどがある。[ 2 ] [ 9 ] [ 30 ] [ 96 ]上記の化合物とは対照的に、イソムシモールやアザムシモールなどの他の類似体は、ほとんど活性がない。[ 97 ] [ 27 ] [ 68 ] [ 45 ] GABA A受容体への結合と活性化の構造要件は非常に厳しいため、高効力のGABA A受容体アゴニストは比較的少ない。[ 98 ] [ 99 ]
ベニテングタケは、古代から人間に向精神薬として使用されてきました。 [ 1 ] [ 9 ] [ 20 ]ムシモールは、1964年と1965年に3つの異なる研究グループによってベニテングタケから独立して単離されました。 [ 18 ] [ 1 ] [ 9 ] 1965年にガニューらが合成しました。 [ 18 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 92 ]ムシモールの化学構造は、イボテン酸の化学構造とともに1967年にチューリッヒ大学のコンラート・ユースターによって発表されました。 [ 18 ] [ 100 ] [ 101 ]
Its structural similarity to the neurotransmitterγ-aminobutyric acid (GABA) was quickly recognized and muscimol was shown to have GABA-like actions by Graham Johnston and colleagues in 1968.[18][102] Subsequently, its actions were shown to be reversed by the GABA receptor antagonistbicuculline in 1971.[18][103]
The effects of muscimol in humans were studied and described by Waser in 1967.[21][37][12] Later, ethnobotanistJonathan Ott further described the effects of muscimol, via Amanita pantherina consumption, in 1976.[1][37]
Danishmedicinal chemistPovl Krogsgaard-Larsen and colleagues studied muscimol and syntheticanalogues over several decades starting in the 1970s.[18][1] Other GABAA receptor ligands, such as gaboxadol (THIP) and 4-PIOL, and GABA transportermodulators, such as nipecotic acid and tiagabine, have been derived from muscimol.[18][1][30] Many muscimol analogues were developed by Krogsgaard-Larsen and colleagues.[18][1][30]
Muscimol was encountered online as a novel designer drug in 2023.[104]
Muscimol is not a controlled substance and is unregulated in most of the world.[1][5][6]
Muscimol is considered a Schedule 9prohibited substance in Australia under the Poisons Standard (October 2015). A Schedule 9 substance is a substance "which may be abused or misused, the manufacture, possession, sale or use of which should be prohibited by law except when required for medical or scientific research, or for analytical, teaching or training purposes with approval of Commonwealth and/or State or Territory Health Authorities."[105]
Muscimol and ibotenic acid are both considered as novel psychoactive substances in Poland as of 2024.[106] Possessing or selling them is illegal.[106]
Neither Amanita muscaria nor muscimol is considered a controlled substance by the Federal government of the United States. The United States Food and Drug Administration (FDA) has deemed Amanita muscaria and its constituents, including muscimol, unapproved for conventional foods and is also evaluating their use in dietary supplements.[107]Agriculture regulators in Florida actioned against one seller of Amanita products after the agency had determined such products were considered adulterated under state law.[108]
Muscimol may be regulated on a state level. Louisiana State Act 159 banned the possession and cultivation of the Amanita muscaria except for ornamental or aesthetic purposes. Except as a constituent of lawfully manufactured food or dietary supplements, the act outlaws preparations of the Amanita muscaria intended for human consumption, including muscimol.[109]
Muscimol has been clinically studied for a number of potential medical uses.[1][27][28][29] It was assessed in small clinical studies in the treatment of Huntington's disease, tardive dyskinesia, and schizophrenia in the 1970s but was not found to be useful for these indications.[27][8][110][111][13][112][113][114] Another study evaluated muscimol in schizophrenics with tardive dyskinesia in 1992.[115] Studies also assessed the biochemical effects of muscimol in humans in the late 1970s and early 1980s.[73][116][74]
Povl Krogsgaard-Larsenによると、ムシモールは毒性が強く非選択的であったため、医薬品としての開発は行われなかった。[ 26 ] [ 45 ] [ 117 ] [ 31 ] [ 44 ]代わりに、より選択性が高く毒性がはるかに低い合成類似体ガボキサドール（ THIP）が開発された。 [ 18 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 44 ]
2019年に、薬剤耐性てんかんに対するムシモールの第1相臨床試験が発表されました。[ 118 ] [ 29 ]また、アルツハイマー病やパーキンソン病の治療薬としての可能性についても正式に調査されています。[ 119 ] [ 120 ] 2023年の22件の前臨床研究の系統的レビューとメタ分析では、ムシモールが動物の神経因性疼痛を軽減し、その効果は15分以内に始まり、最大3時間持続することが分かりました。[ 28 ] [ 1 ]
ムシモールは、世界中のいかなる場所においても、いかなる用途においても医薬品として承認されたことはありません。[ 1 ] [ 7 ]
[...] 34. ムシモール [...] 薬理作用：15 mg サイコプティック（Waser、Ethnopharm. Search Psychoactive Drugs、米国政府印刷局、1967年）；20 mg ビジョナリー（Ott、未発表）。 [...]
Muscimol is one of the principal psychoactive constituents of Amanita muscaria and related species of mushroom. Muscimol is a potent, selective agonist for the GABAA receptors and displays sedative-hypnotic, depressant and hallucinogenic psychoactivity. The effects of the Amanita mushrooms begin 30–120 minutes after consumption and the effects last for 5–10 hours. Some of the desired effects include euphoria, dream-like (lucid) state of mind, out-of-body experiences, and synesthesia. Neutral effects include dizziness, clumsiness, the feeling of increased physical strength, loss of equilibrium, and a glassy-eyed stare. Calming effects may be felt, but completely opposite effects such as extreme energy bursts have been described. Negative effects include mild to moderate nausea, stomach discomfort, increased salivation, and muscle twitching or tremors. In large doses, strong dissociation or delirium may be felt.
ムシモールは、GABAA 受容体の強力なアゴニストであり、GABAC 受容体の強力な部分アゴニストであり、GABAB 受容体では不活性であることがわかっています。ビククリンやTPMPAとは異なり、GABAA受容体とGABAC受容体を区別しません。GABA取り込みの弱い阻害剤/基質であり、GABAトランスアミナーゼの基質ではありません[18-21]。
Waser (1967) describes the effects of self-administration of 10-15 mg. of muscimol as '. . . intense hallucinations as with LSD were missing . . . there resulted considerable disturbances of psychic functions, such as orientation in space and time, visual perception, process of thinking, speech, and some new psychic phenomena of illusions and echo pictures'. Higher doses tended to produce severe intoxication in man, with painful muscular twitching, considerable agitation, and vivid hallucinations. Similar doses of ibotenic acid or muscazone were virtually without hallucinogenic activity but showed only some unpleasant effects on the peripheral circulation. [...] WASER, P. G. (1967), in Ethnopharmacologic Search for Psychoactive Drugs (see BREKHMAN and SAM), pp. 419--439.
Curiously, the full GABA A agonist muscimol, the very efficacious partial GABA A agonist THIP, as well as the GABA A antagonist bicuculline show potent antinociceptive effects.
オルソステリック GABA リガンドであり、特にシナプス外 δ サブユニットを含む GABAR に対して高い親和性を持つ。 [...] ムシモールとTHIPはどちらもδ-GABARに非常に選択的であることが報告されており[34, 36]、δ-GABARに対する高い効力は、δ-KOマウスとα4-KOマウスのTHIP[46, 47]およびムシモール[47]に対する顕著な行動的不感性の分子基盤となっている。 [...] オートラジオグラフィー研究では、δ-KOマウスの前脳において高親和性(6 nM)[3H]ムシモール結合がほぼ完全に失われていることが示された[44]、[...]
他の結合部位の分布とは大きく異なります。[...] δ-KO マウスは、野生型対照と比較して、前脳領域への結合が減少し、muscimol に対する行動感受性も低下していました。対照的に、α1-KOマウスはムシモールに対する行動感受性が変化しておらず、[3H]ムシモール結合も変化していなかった。[...]これらのデータは、おそらくシナプス外の非α1含有受容体であるGABAA受容体の小さな特殊な集団が、ムシモールの生体内薬理作用に大きく寄与していることを示唆している。 [...] 脳切片における高親和性[3H]ムシモール結合が変化していないα1-KOマウスではGABAA受容体に劇的な全体的な変化が見られることを考慮すると、我々の発見は特に注目に値する。(1) 総GABAA受容体の55%減少、[...] α1サブユニットを含むGABAARは脳全体に広く発現しており、α4またはδサブユニットを含むGABAA受容体よりもはるかに多い。[...] トランスジェニックマウス系統のムシモールに対する感受性の変化は、主にシナプス外受容体のGABA部位に直接作用するガボキサドールに対する感受性の変化とよく似ていることに注意することが重要である（Belelli et al, 2005; Jia et al, 2005）。 α4 および δ KO マウスはガボキサドールに対する感受性が著しく低下しており (Boehm et al, 2006; Chandra et al, 2006)、α1 KO マウスはガボキサドールに対する反応が変化していない (Herd et al, 2009) [...] 興味深いことに、今回の知見は、ガボキサドールによって誘発される行動効果の少なくとも一部は、この化合物に特異的なものではなく、直接作用する GABAA-R アゴニストの一般的な特性である可能性があることを示唆している。 [...] 結論として、今回の結果は、前脳の GABAA-R の高親和性アゴニスト結合部位とムシモールに対する行動感受性との間に相関関係があることを示しており、したがって、ムシモールの行動効果は、前脳の GABAA-R の高親和性アゴニスト結合部位を介して優先的に媒介されることを示唆している。これらの受容体は、おそらく δ および α4 サブユニットを含む非 α1 シナプス外 GABAA-R である。
あるという事実により、この化合物の治療的価値は低くなります。 [...] ムシモールのGABA構造要素の立体配座制限をさらに進め、アミノ基をピペリジン環に組み込むことで、特異的なGABAAアゴニストである二環式アナログTHIPが得られた[11]。THIPはムシモールの神経毒性特性を持たず、ムシモールとは対照的に代謝的に安定していることが示されている。
、THIP (比較的毒性の低い) などの特定のムシモール類似体は有用な治療薬となる可能性がある (94; P. Krogsgaard-Larsen、私信、1979 年)。[...] ムシモールはヒトの治療 (例えば、抗けいれん薬や抗パーキンソン病薬として) にはあまり有用ではないと思われる。臨床試験では、ムシモールはハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、または統合失調症の治療には実用的価値がないことがすでに明らかになっている（14、103）。
ベニテングタケの使用理由としてよく報告されているのは、睡眠の改善です。
{{cite journal}}: CS1メンテナンス: DOIは2026年5月現在非アクティブです（リンク）The doses of ibotenic acid and muscimol likely to cause symptoms are 60 mg and 6 mg, respectively, or approximately the amount found in one A. muscaria cap. Fifteen times these doses are thought to be potentially fatal. [...] A psychoactive dose of muscimol is reported to be between 8 and 15 mg. As little as a gram of dried A. muscaria may contain this amount of muscimol; however, the potency varies greatly among mushrooms. The LD50 of muscimol is 3.8 mg kg–1 subcutaneously and 2.5 mg kg–1 intraperitoneally and the LD50 in rats is 4.5 mg kg–1 orally.
例えば、ゾルピデム、インディプロン、RS-ゾピクロン、S-ゾピクロンはすべて入眠を促進し、睡眠の総時間を増加させることが報告されている（Nakajima et al., 2000; Zammit et al., 2004; Swainston Harrison and Keating, 2005; Thomson Scientific, 2006）。ガボキサドールは入眠に影響を与えず、急速眼球運動（REM）睡眠にも影響を与えなかったが、ラットの徐波睡眠の総時間を増加させた（Lancel and Faulhaber, 1996）。これは、ガボキサドールがヒトの睡眠に引き起こす変化に似ている（Faulhaber et al., 1997）。ムシモールはラットの睡眠に対してガボキサドールと同様の効果を示したが、REM睡眠も増加させた（Lancel et al., 1996）。
ムシモールはマウス（33）およびラット（SJ Enna、未発表データ）への全身投与後に過剰に代謝されるようで、末梢投与されたムシモールのごく一部しか脳に到達しないようである（34）。さらに、ムシモールは比較的毒性の高い化合物である（35、36）。この性質はムシモール固有のものか、あるいは生体内で毒性代謝物に変換されるためである。したがって、ムシモールは潜在的に有用な薬剤ではないと思われる。[...] THIPはマウスおよびイヌにおいて比較的毒性の低い化合物であり、末梢投与後に容易に脳に浸透するようである（V. Christensen、未発表データ）。[...]
が著しく減少した (表 1)。
[...] GABAおよびベンゾジアゼピン部位の存在量と分布を調べるためにin situオートラジオグラフィーを使用したところ、δ–/–脳のほとんどの領域で[3H]ムシモール結合が大幅に減少していることが観察された（図2）。
尿中に排泄され、ほとんどが未変化体である。グルクロン酸抱合体が有意な量で生成される唯一の代謝物である。したがって、CYP450 系はガボキサドールの代謝に大きく関与していない。
THIP, a 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo(5,4-C)pyridin-3-ol, is a muscimol analog which exhibits specific GABA-agonists properties without affecting enzymes involved in the synthesis or the catabolism of the neurotransmitter. It is 5–15-times weaker than muscimol and substantially less toxic. THIP penetrates the blood–brain barrier and has a half-life of 1.5–2 h (H Lundbeck and Company 1981).
Compared to muscimol, THIP is generally less potent in the rat. Figure 7 indicates the dose-response-effect of THIP in rats. THIP is active for up to 3 h whereas comparable doses of morphine and muscimol have an effect over 5 h. However, in the rhesus monkey (HILL et al. 1981), the duration of action of THIP is between 4 and 5 h with a maximal effect being reached within 60-90 min.