ロ15-4513

ロ15-4513
臨床データ
薬物クラス	GABA A受容体逆作動薬
ATCコード	なし;
識別子
	IUPAC名エチル-8-アジド-5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-4H-イミダゾ-1,4-ベンゾジアゼピン-3-カルボキシレート;
CAS番号	91917-65-6 ;
パブケム CID	5081;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	4296;
ケムスパイダー	4903 ;
ユニ	翻訳:;
チェムBL	チェムBL6597 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID80238763;
化学および物理データ
式	Ｃ１５Ｈ１４Ｎ６Ｏ３
モル質量	326.316 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 O=C(OCC)C1=C2CN(C)C(C3=CC(N=[N+]=[N-])=CC=C3N2C=N1)=O;
	InChI InChI=1S/C15H14N6O3/c1-3-24-15(23)13-12-7-20(2)14(22)10-6-9(18-19-16)4-5-11(10) 21(12)8-17-13/h4-6,8H,3,7H2,1-2H3 ; キー:CFSOJZTUTOQNIA-UHFFFAOYSA-N ;
	（これは何ですか？）（確認）

Ro15-4513は、 1980年代にホフマン・ラ・ロシュ社によって開発された、ベンゾジアゼピン系薬物の弱い部分逆作動薬です。 ^{[1]これは逆作動薬（}競合拮抗薬と同様に作用する）として作用するため、エタノール、イソプロパノール、tert-ブチルアルコール、tert-アミルアルコール、3-メチル-3-ペンタノール、メチルペンチノール、エトクロルビノールなどのアルコールによって引き起こされる急性障害の解毒剤となり得ます。

Ro15-4513 は、ベンゾジアゼピン系解毒剤フルマゼニルと構造的に関連しています。

用途

アルコール解毒剤としての本来の開発

Ro15-4513 の主な関心は、アルコール(エタノール) の解毒剤としてでした。フルマゼニルは、アルプラゾラムやジアゼパムなどのベンゾジアゼピン作動薬の作用を効果的に阻害するため、これらの薬物の過剰摂取の治療に使用されますが、アルコールの作用を阻害する効果はありません。Ro15-4513 は、ベンゾジアゼピンの作用を阻害する効果はフルマゼニルよりやや劣っていましたが、エタノールの作用を効果的に阻害することができました。これは、アルコールの過剰摂取の治療に効果のないフルマゼニルとは対照的に、Ro15-4513 が有用なアルコール解毒剤としての可能性を示したことを意味します。ベンゼン環の 8 位のアジド基がGABA _A受容体の α5β3δ サブタイプのエタノールの結合部位をブロックするため、Ro15-4513 がエタノールの作用に拮抗すると考えられています。この位置にフッ素を持つフルマゼニルは、この結合部位をブロックしないため、エタノールの効果を打ち消さない。^[要出典]

残念ながら、Ro15-4513 には開発とマーケティングに適さない欠点がいくつかありました。半減期がかなり短いため、1 回の投与だけではアルコールが代謝される前に効果が切れて患者が再発してしまうため、長期間にわたって複数回繰り返し投与する必要があります (メタドンなどの長時間作用型オピオイドの過剰摂取をナロキソンなどの短時間作用型拮抗薬で治療するときに見られる再麻痺の問題に似ています)。また、Ro15-4513 は GABA 受容体に拮抗するため、不安や、高用量では発作などの深刻な副作用を引き起こし、投与量を注意深く管理する必要があり、臨床使用では合併症を引き起こします。もう 1 つの問題は、アルコールの効果が GABA 受容体によってのみ媒介されるわけではないことです。高用量ではアルコールは他のいくつかの標的にも結合するため、Ro15-4513 は中程度のアルコール中毒に対する有効な解毒剤である一方で、生命を脅かす過剰摂取の治療には効果がない可能性があります。^[要出典]

また、ロシュ社はアルコール解毒剤の導入による法的影響についても懸念していた。Ro15-4513 はエタノールの効果を阻害するが、血流からエタノールを除去するわけではないため、アルコールの効果は一時的にしか隠されないため、潜在的な問題を引き起こす可能性がある。その結果、例えば、患者は薬が効き始めると酔いがさめたと感じて病院から退院するかもしれないが、薬の効果が切れると再び酔っ払い、自動車事故やその他の事故を起こし、ロシュ社に法的影響をもたらす可能性がある。^[要出典]

しかし、Ro15-4513 の発見は、娯楽用薬物として使用されるエタノールの作用機序を解明する上で重要であり、この化合物は、より効果的でより長く持続するエタノール解毒剤を設計するためのテンプレートとして、または、アルコールの望ましい効果を再現できるが副作用が少ない選択的アゴニスト薬を開発するためのテンプレートとして使用できる可能性があります。^{[引用が必要]}

PETイメージングにおける現在の使用

Ro15-4513 を炭素 11で標識すると、脳のPET 画像化に使用できる可能性があります。この化合物は少数の GABA 受容体サブタイプに特異性があるため、正確なモデリングにより、大脳辺縁系と皮質の構造が明確に定義された詳細な画像が生成されます。これらの画像は、少なくとも部分的には GABA 作動系と関連していることが知られている依存症などの状態を定量的に分析するのに役立ちます。生成される画像は標識されたフルマゼニルの画像に似ていますが、分布は特に後頭葉、小脳、基底核などの領域で異なり、 GABRA1サブタイプを選択的に標識しないためです。^[2]^[3]^[4]^[5]^[6]

参照

参考文献

^ 米国特許 4868176、ガードナー CR、ヘッジクック JR、「新規イミダゾベンゾジアゼピン」、1989 年 9 月 19 日発行、ルーセルウクラフに譲渡
^ Sieghart W (1994). 「ベンゾジアゼピン受容体の薬理学：最新情報」J Psychiatry Neurosci . 19 (1): 24–9. PMC 1188559. PMID 8148363 .
^ Mehta AK, Ticku MK (1988). 「培養脊髄ニューロンにおける GABA 作動性伝達のエタノール増強には、γ-アミノ酪酸 A 依存性塩素チャネルが関与する」J. Pharmacol. Exp. Ther . 246 (2): 558–64. PMID 2457076. 2008-05-08 にオリジナルからアーカイブ。2008-04-09に取得。
^ Becker HC、Anton RF (1989)。「ベンゾジアゼピン受容体逆作動薬RO15-4513はマウスのエタノール離脱症状を悪化させるが、促進はしない」。Pharmacol . Biochem. Behav . 32 (1): 163–7. doi :10.1016/0091-3057(89)90227-X. PMID 2543989. S2CID 6396416.
^ Wallner M、Hanchar HJ、Olsen RW (2006)。「低用量アルコールのα4β3δ GABAA受容体への作用は、行動アルコール拮抗薬Ro15-4513によって逆転する」。Proc . Natl . Acad. Sci. USA . 103 (22): 8540–5。Bibcode : 2006PNAS..103.8540W。doi : 10.1073 / pnas.0600194103。PMC 1482527。PMID 16698930。
^ Hanchar HJ、Chutsrinopkun P、Meera P、Supavilai P、Sieghart W、Wallner M、Olsen RW (2006)。「エタノールは、アルコール拮抗薬Ro15-4513のα4/6β3δ GABAA受容体への結合を強力かつ競合的に阻害する」。Proc . Natl . Acad. Sci. USA . 103 (22): 8546–51。Bibcode :2006PNAS..103.8546H。doi : 10.1073 / pnas.0509903103。PMC 1482528。PMID 16581914。

[1] 米国特許 4868176、ガードナー CR、ヘッジクック JR、「新規イミダゾベンゾジアゼピン」、1989 年 9 月 19 日発行、ルーセルウクラフに譲渡

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[pmid2543989-4] Becker HC、Anton RF (1989)。「ベンゾジアゼピン受容体逆作動薬RO15-4513はマウスのエタノール離脱症状を悪化させるが、促進はしない」。Pharmacol . Biochem. Behav . 32 (1): 163–7. doi :10.1016/0091-3057(89)90227-X. PMID 2543989. S2CID 6396416.

[pmid16698930-5] Wallner M、Hanchar HJ、Olsen RW (2006)。「低用量アルコールのα4β3δ GABAA受容体への作用は、行動アルコール拮抗薬Ro15-4513によって逆転する」。Proc . Natl . Acad. Sci. USA . 103 (22): 8540–5。Bibcode : 2006PNAS..103.8540W。doi : 10.1073 / pnas.0600194103。PMC 1482527。PMID 16698930。

[pmid16581914-6] Hanchar HJ、Chutsrinopkun P、Meera P、Supavilai P、Sieghart W、Wallner M、Olsen RW (2006)。「エタノールは、アルコール拮抗薬Ro15-4513のα4/6β3δ GABAA受容体への結合を強力かつ競合的に阻害する」。Proc . Natl . Acad. Sci. USA . 103 (22): 8546–51。Bibcode :2006PNAS..103.8546H。doi : 10.1073 / pnas.0509903103。PMC 1482528。PMID 16581914。