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| ガブラブ2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | GABRB2、γ-アミノ酪酸A型受容体β2サブユニット、ICEE2、γ-アミノ酪酸A型受容体サブユニットβ2、DEE92 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600232; MGI : 95620;ホモロジーン: 7327;ジーンカード：GABRB2; OMA :GABRB2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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GABAAベータ 2サブユニットは、ヒトでは GABRB2遺伝子によってコードされるタンパク質です。他のサブユニットと結合してイオンチャネル型 GABAA 受容体を形成します。GABA (γ-アミノ酪酸) システムは脳内の主要な抑制システムであり、その主要な GABAA 受容体サブタイプは、α1、β2、γ2 サブユニットから構成され、その化学量論は 2:2:1 で、すべての GABAA 受容体の 43% を占めます。[5] [6] GABRB2 遺伝子の選択的スプライシングにより、少なくとも 4 つのアイソフォーム、すなわち β2 ロング (β2L) と β2 ショート (β2S、β2S1、β2S2) が生成されます。選択的スプライシングされたバリアントは、類似しているが同一ではない電気生理学的特性を示しました。[7] GABRB2は正の選択を受けており、選択的スプライシングと組み換えのホットスポットの両方であることが知られています。また、インプリンティングや遺伝子とプロモーターのメチル化などのエピジェネティック制御によって制御されています。 [8] [9] [10] GABRB2は多くの神経精神疾患と関連しており、癌では発現の変化を示すことがわかっています。
構造
GABRB2 は、GABAA 受容体のベータ 2 サブユニットをコードします。脳で高度に発現しており、灰白質で優位です。[11]ヒトでは、染色体 5q34 に位置し、260 kb を超える 11 のエクソンと 10 のイントロン、およびエクソン 1 の 1000 bp 上流から 689 bp 下流までのプロモーター領域があります。[12]遺伝子産物の選択的スプライシングにより、少なくとも 4 つのアイソフォーム、すなわち β2 ロング (β2L)、β2 ショート (β2S)、および 2 つの追加のショート アイソフォーム β2S1 と β2S2 が生成されます。これらのアイソフォームは、それぞれ 512、474、313、および 372 個のアミノ酸で構成され、[13]異なる電気生理学的特性を示します。[11]マウスでは、染色体11A5上の対応するGabrb2遺伝子は12のエクソンと11のイントロンから構成され、選択的スプライシングからの2つのアイソフォームβ2Lとβ2Sはそれぞれ512と474のアミノ酸から構成されていました。[14] β-2サブユニットは、Cysループスーパーファミリーに属するリガンド依存性塩化物GABAA受容体の構成要素です。[15]このファミリーのすべてのサブユニットと同様に、13アミノ酸のCysループを含む細胞外N末端ドメイン、TM3とTM4の間に大きな細胞内ループを持つ4つの膜貫通ドメイン（TM1-4）、および細胞外C末端ドメインで構成されています。[16]多様なファミリーの5つのサブユニット（α1-6、β1-3、γ1-3、δ、ε、π、θ、ρ1-3）が結合してヘテロ五量体GABAA受容体を形成する。各サブユニットのTM2は受容体のイオン孔の形成に関与しており、α2β2γ2は脳内の主要なサブタイプであり、GABAA受容体全体の43％を占める。[17] [5]
規制
リン酸化は、GABAA受容体の機能の調節に重要なメカニズムである。[18] GABRB2には、エクソン10内に、β2Lによってのみ発現されるカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIIのコンセンサス配列が含まれている。その結果、反復刺激により、β2Lアイソフォームを含むGABAA受容体は、短いアイソフォームを含むものよりも衰退しやすくなる。したがって、ATP枯渇は、β2を介したGABAA受容体の衰退により、GABA作動系の抑制伝達を減少させる。β2Lの存在によって引き起こされるこの衰退は、エネルギー欠乏に直面した際の狩猟や食料収集などの生存に有利な活動の維持を改善することにつながるため、短いアイソフォームに対する進化上の利点として選択された可能性がある。[19] [8] [11] 複数の証拠により、メチル化と刷り込みを介したGABRB2遺伝子発現のエピジェネティックな制御が確認された。 GABRB2 mRNAの発現レベルは生殖細胞遺伝子型によって変化し、刷り込みのプロセスに応じて親の性別によっても変化した。[9] [20] [10] [21]
関数
GABRB2 は脳で高度に発現しており、そこで主要な役割を果たしている。[22]未熟な脳では、GABAA 受容体は興奮性伝達に関与しており[23]、これはシナプス形成、神経新生、およびグルタミン酸作動性系の形成に重要である。[24]成熟した脳では、GABAA 受容体は従来の抑制性役割を果たしており、β2 サブユニットは、過興奮を防ぎ、視床下部-下垂体-副腎系のストレス反応や視床によって媒介される疼痛信号を調節する最も速い抑制性伝達に関与している。[25] [26]さらに、GABRB2 は認知機能、エネルギー調節、時間知覚、[27]および成熟した耳の遠心性シナプス終末の維持に関連している。[28]
臨床的意義
GABRB2 は、さまざまな神経精神疾患と関連しており、腫瘍組織と非腫瘍組織の間で差次的な遺伝子発現を示します。
精神疾患
統合失調症
GABRB2の一塩基多型（SNP）は、最初、漢民族の統合失調症（SCZ）と関連付けられ、その後、ドイツ、ポルトガル、日本のSCZ患者で確認されました。[29] [30] [31] [32] [33]さらに、それらの重要な関連性は、統合失調症患者の認知機能、精神病、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジアにまで拡大されています。[34] [35] [36] GABRB2の再発性コピー数変異（CNV）も同様に統合失調症と関連していました。[37] GABRB2の発現は遺伝子型と年齢依存的に減少し、統合失調症患者のβ2L/β2S比の低下は、エネルギー状態に対する受容体機能の応答の重要な決定因子として機能しています。[11] [8]メチル化とインプリンティングによる発現調節[9] [10] [21]およびβ2サブユニットのN-グリコシル化は、SCZで変化していた。[38] GABRB2が組換えホットスポットであり、正の選択の対象であることは、SCZの広範な発生における重要な要因である可能性がある。[8] Gabrb2ノックアウトマウスは、前パルス抑制欠損および反社会的行動を含む統合失調症様行動を示したが、抗精神病薬リスペリドンによって改善され、SCZ死後脳に基づく提案、すなわちGABRB2がSCZ病因における重要な遺伝的要因であるという提案を強く支持している。[39]
その他の精神疾患
GABRB2は双極性障害と有意に関連しており、GABRB2 mRNAレベルの遺伝子型依存的な減少はSCZで観察されるものよりも弱かった。[7] [40] [41] [42]大うつ病性障害では、GABAAサブユニット遺伝子の発現が変化し、[43]患者の死後脳の前帯状皮質でGABRB2の発現が有意に減少した。[44] インターネットゲーム障害グループではGABRB2の発現が有意に増加し、GABRB2は2つの循環マイクロRNA、すなわちhsa-miR-26b-5pとhsa-miR-652-3pの下流標的であり、これらの被験者で有意にダウンレギュレーションされていた。[45] GABA作動系は月経前不快気分障害（PMDD）の生理病理学の要因であることが示唆された。[46] PMDD患者の脳ではGABAレベルが変化していた。[47] GABRB2の2つの非常に頻繁に発生するコピー数変異は中国人とドイツ人の患者のPMDDと関連しており、PMDDの複雑な心理的症状の一部を説明できる可能性がある。[37]
薬物依存
GABRB2のSNPは、南西部のネイティブアメリカン、フィンランド人、スコットランド人、シドニー人のアルコール依存および消費と有意に関連していた。[48] [49] [50]慢性的なアルコール投与は、ラットモデルでGabrb2の発現の増加を誘発した。[51] Gabrb2ノックアウトマウスでは睡眠時間が短縮した。[52] GABRB2のSNPは、アフリカ系アメリカ人の被験者のヘロイン中毒と有意に関連していた。[53] GABRB2のハプロタイプは、中国人集団のヘロイン依存と有意な関連を示した。[54]
神経疾患
てんかん
GABRB2の多数の新生突然変異は、乳児および幼児期てんかん性脳症（IECEE）と関連していた。[55] [56] [57] [58] [59]同様に、GABRB2のSNPは北インド人のてんかんと有意に関連していた。[60]さらに、Gabrb2ノックアウトマウスは聴原性てんかんを呈し、てんかんの病因に対するGABRB2の寄与をさらに裏付けた。[39]
自閉症スペクトラム障害
自閉症患者の脳ではGABAA受容体の密度が有意に減少していた。[61]またGABRB2のSNPは自閉症と有意に関連していた。[62] GABRB2遺伝子の新たな病原性変異はレット症候群の生理病理に寄与している。[63] [64] β2サブユニットmRNA発現レベルはレット症候群のマウスモデルで有意に上昇した。[65]
神経変性疾患
アルツハイマー病（AD）ではGABergicシステムの欠陥とGABAレベルの低下が報告されている。[66] GABRB2の近くのSNPはADと関連していた。[67] GABRB2の2つのSNPは前頭側頭型認知症（FTD）のリスクと有意に関連しており、GABRB2はFTDの細胞システムとタウオパチーのマウスモデルでダウンレギュレーションされていた。[68] [69]
癌
GABRB2を含むゲノム分類子は、悪性結節と良性結節を正しく区別することができた。[70] [71]また、GABRB2単独または他の遺伝子と組み合わせて使用すると、悪性腫瘍と良性腫瘍を正しく区別することができた。[72] [73] GABRB2は、乳頭状甲状腺癌で上方制御され、低メチル化されていた。GABRB2の下方制御は、アポトーシス細胞死を促進し、甲状腺癌細胞の増殖、移動、および浸潤性を減少させた。[74] [75] GABRB2は、副腎皮質癌および唾液腺癌で上方制御されたが、[76] [77]大腸癌、脳腫瘍、腎臓腎明細胞癌および肺癌の患者では下方制御された。[78] [79] [80] [81] [82] [83]
治療上の意味
β2サブユニットを含むGABAA受容体はGABAに対してより敏感である。[84]このサブユニットのCysループ内のチロシンとプロリン残基はGABAへの結合と反応において重要な要素であり、[85] [86]また、このサブユニットはアルコールと麻酔薬の受容体結合、ロレクレゾールの抗けいれん作用、エトミデートに対する低体温反応、およびエトミデートとロレクレゾールの鎮静効果を媒介する。[6] [87] [88]エンドカンナビノイド2-アラキドニルグリセロールの標的として同定され、[89] Gabrb2の発現は抗てんかん薬チンヤンシェニルリコシドによってアップレギュレーションされ、オピオイドオキシコドンによってダウンレギュレーションされました。[90] [91] GABRB2とその遺伝子産物の神経精神薬理学における広範な関与は、脳内の抑制シグナル伝達におけるそれらの中心的な役割と一致しています。
参照
注記
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この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。