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GABA A受容体ネガティブアロステリックモジュレーターは、主要な抑制性神経伝達物質γ-アミノ酪酸(GABA)のリガンド依存性イオンチャネルであるGABA A受容体のネガティブアロステリックモジュレーター(NAM)、または阻害剤です。 [1] [ 2]これらはGABA A受容体拮抗薬と密接に関連しており類似しています。 [1] [2] GABA A受容体 NAMの効果は、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、エタノール(アルコール) などのGABA A受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(PAM)とは機能的に逆です。[1] [2]非選択的GABA A受容体 NAM は、けいれん、神経毒性、不安など、さまざまな効果を生み出す可能性があります。[1] [2]
バスミサニルやα 5 IAなどのα 5サブユニット含有GABA A受容体の選択的NAM（または「逆作動薬」）には、けいれん誘発作用や不安誘発作用はありませんが、認知機能や記憶力を高める作用、または向知性薬のような作用があります。[3] [4] [5 ] [6]これらは、ダウン症候群や統合失調症などの認知障害の治療薬として研究されています。[4] [5] [6]さらに、選択的α 5サブユニット含有GABA A受容体NAMであるL-655,708およびMRK-016は、NMDA受容体拮抗薬ケタミンと同様の速効性抗うつ効果を動物で生み出すことが判明しており、うつ病の潜在的な治療薬として注目されています。[7] [8] [9]その他の選択的α5サブユニット含有GABAA受容体NAMには、PWZ-029、Ro4938581、TB-21007などがある。
特定の薬剤は、不安、不眠、発作などの望ましくない副作用の原因となるオフターゲット活性として、弱いGABA A受容体NAM活性を示す。例としては、シプロフロキサシンなどのフルオロキノロン系抗生物質、[10]ペニシリン、セフトリアキソン、イミペネムなどのβ-ラクタム系抗生物質、[10] [11]エンザルタミドやアパルタミドなどの非ステロイド性抗アンドロゲン、[12]抗うつ薬ブプロピオンなどがある。[13]
その他の GABA A NAM （ほとんどが非選択的）には、アメントフラボン、ベメグリド、ビロバリド、シクトキシン、ディルドリン、FG-7142、フィプロニル、フルロチル、イオマゼニル、ラウダノシン、リンデン、オエナントトキシン、ペンチレンテトラゾール、フェニルシラトラン、ピクロトキシン、ラデキニル、Ro15-4513、サルマゼニル、スリトゾール、テルベキニル、テトラメチレンジスルホテトラミン( TETS ) 、 ZK -93426 のほか、内因性神経ステロイドのデヒドロエピアンドロステロン硫酸塩(DHEA-S)、プレグネノロン硫酸塩、エピプレグナノロン、イソプレグナノロンなどがあります。シクトキシンやピクロトキシンなど、天然に存在するGABA A受容体 NAM の一部は毒素であると考えられています。ディルドリンやフィプロニルなどの他の GABA A受容体 NAM は殺虫剤( IRACグループ 2)として使用され、TETSは殺鼠剤として使用され、さらにベメグリド、フルロチル、ペンチレンテトラゾールなどの他の GABA A受容体 NAM は臨床目的で使用されています。
参照
参考文献
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