ファインケミカル

化学において、ファインケミカルとは、多段階バッチ化学プロセスまたはバイオテクノロジープロセスによって多目的プラントで少量生産される、複雑で単一の純粋な化学物質です。これらは厳密な仕様で記述され、化学産業内でさらに加工するために使用され、1kgあたり10ドル以上で販売されます^[要出典]（ファインケミカル、コモディティ、および特殊製品の比較を参照）。ファインケミカルのクラスは、付加価値（構成要素、高度な中間体、または有効成分）またはビジネス取引の種類（標準製品または独占製品）に基づいて細分化されます。

ファインケミカルは、主に多目的化学工場での従来の有機合成によって、厳格な仕様に従い、限られた量（< 1000 トン/年）で比較的高価（> 10 ドル/kg）で生産されています。バイオテクノロジーのプロセスが普及しつつあります。ファインケミカルは、特に医薬品、バイオ医薬品、農薬などの特殊化学品の出発原料として使用されます。ライフサイエンス業界向けのカスタム製造が大きな役割を果たしていますが、ファインケミカルの総生産量の大部分は、大手ユーザーによって社内で製造されています。業界は細分化されており、小規模な個人所有の企業から大規模な多角化化学企業の部門にまで及んでいます。「ファインケミカル」という用語は、大量に生産および取り扱われ、多くの場合、未精製の状態である「重質化学物質」と区別して使用されます。

1970 年代後半から、ファインケミカルは化学産業の重要な部分になりました。その世界総生産額は 850 億ドルで、製品の主な消費者であるライフサイエンス産業の自社生産と販売用生産企業の間で約 60:40 に分かれています。後者は、標準製品を自社で開発して広く提供する「サプライ プッシュ」戦略と、顧客が決定した製品またはサービスを「1 顧客 1 サプライヤー」ベースで独占的に提供する「デマンド プル」戦略の両方を追求しています。製品は主に、独自製品の構成要素として使用されます。トップ クラスのファインケミカル企業のハードウェアはほぼ同一になっています。工場や研究室の設計、レイアウト、設備は、世界中で実質的に同じになっています。実施されている化学反応のほとんどは、染料産業の時代に遡ります。多数の規制により、研究室や工場の運用方法が定められており、それが均一性につながっています。

「ファインケミカル」という用語は、1908年にはすでに使用されていました。^[1]ファインケミカル産業が独立した存在として登場したのは、ヒスタミンH ₂受容体拮抗薬のタガメット（シメチジン）とザンタック（塩酸ラニチジン）の圧倒的な成功により、それらの製造に使用される高度な有機化学物質の需要が高まった1970年代後半にまでさかのぼります。^[要出典]創始者である製薬会社スミス・クライン・アンド・フレンチとグラクソの社内生産能力では、急速に高まる需要に追いつくことができなかったため、両社（現在はグラクソ・スミスクラインとして合併）は、比較的高度な有機分子の製造経験を持つ化学会社に製造の一部を外注しました。医薬品開発中に初期の中間体であるメチルアセトアセテートをすでに供給していたスイスのロンザは、すぐにますます高度な前駆物質の主要サプライヤーになりました。^[2]最初の単純な供給契約の締結は、ファインケミカル産業の始まりを示す歴史的文書として一般的に認められています。

その後数年間で事業は発展し、ロンザはSKFと戦略的提携を結んだ最初のファインケミカル企業となった。同様に、英国のファインオーガニックスは、グラクソがザンタックとして販売している2番目のH2受容体拮抗薬であるラニチジン^{[3]のチオエチル-N'-メチル-2-ニトロ-1,1-エテンジアミン}部分の供給元となった。他の製薬会社や農薬会社も徐々に追随し、ファインケミカルの調達をアウトソーシングし始めた。一例として、イタリアのFIS社がスイスのロシュ社と提携し、リブリウム（クロルジアゼポキシドHCl）やバリウム（ジアゼパム）などのベンゾジアゼピン系精神安定剤の前駆物質をカスタム製造したことがある。 ^[4]

新しい医薬品や農薬の複雑さと効力が増すにつれ、専用工場ではなく多目的な工場での製造が必要となり、さらに最近では^{バイオ医薬品}の出現が、ファインケミカルの需要とファインケミカル産業の独立した存在としての発展に大きな影響を与えました。ライフサイエンス産業は長年にわたり、医薬品や農薬の有効成分の自社生産を中核事業と見なし続けました。^{アウトソーシング}は、生産能力の不足、危険な化学物質を必要とするプロセス、または新製品など、発売が成功する見込みが不確実な例外的な場合にのみ使用されました。

分子構造の観点から、まず低分子量 (LMW) 製品と高分子量 (HMW) 製品を区別します。LMW と HMW の一般的な境界は、分子量約 700 です。LMW ファインケミカルは小分子とも呼ばれ、従来の化学合成、微生物 (発酵または生体内変換)、または植物や動物からの抽出によって生成されます。現代のライフサイエンス製品の製造では、石油化学製品からの全合成が主流です。HMW 製品、つまり大きな分子は、主にバイオテクノロジーのプロセスによって得られます。LMW では、N 複素環式化合物が最も重要なカテゴリであり、HMW ではペプチドとタンパク質が重要です。

芳香族化合物はライフサイエンス製品の構成成分としてかなり使い尽くされているため、現在では N-ヘテロ環構造が主流となっています。クロロフィル、ヘモグロビン、ビタミンのビオチン、葉酸、ナイアシン(PP)、ピリドキシン(ビタミン B ₆ )、リボフラビン(ビタミン B ₂ )、チアミン(ビタミン B ₁ ) など、多くの天然物に含まれています。合成ライフサイエンス製品では、N-ヘテロ環部分は医薬品と農薬の両方で広く使用されています。したがって、β-ラクタムはペニシリンおよびセファロスポリン系抗生物質の構造要素であり、イミダゾールは現代の除草剤、例えばアーセナル（イマザピル）と医薬品、例えば抗潰瘍剤タガメット（シメチジン、上記参照）およびネキシウム（オメプラゾール）、抗真菌剤ダクタリン（ミコナゾール）、フンガレスト（ケトコナゾール）、およびトラボゲン（イソコナゾール）の両方に含まれています。テトラゾールおよびテトラゾリジンは、高血圧症薬の「サルタン」クラスの中核成分であり、例えばカンデサルタンシレキセチル（カンデサルタン）、アバプロ（イルベサルタン）、コザール（ロサルタン）、およびディオバン（バルサルタン）です。

ピリミジンをベースとした医薬品や農薬は、ビタミン B1 (チアミン)、マリボン (スルファジメトキシム) などのスルホンアミド系抗生物質、そして半世紀後のスルホニル尿素系除草剤、イーグル (アミドスルフロン) やロンダックス (ベンスルフロンメチル) など、多岐にわたります。ベンゾジアゼピン誘導体は、リブリウム (クロルジアゼポキシド) やバリウム (ジアゼパム) などの画期的なCNS 薬の極めて重要な構造要素です。ピリジン誘導体は、よく知られているジクワットとクロルピリホスの除草剤、およびイミダクロプリドなどの現代のニコチノイド系殺虫剤に含まれています。ジフェニルピラゾロピラゾール、キナクリドンなどの現代の顔料や、ポリベンズイミダゾール、ポリイミド、トリアジン樹脂などのエンジニアリングプラスチックも、N-複素環構造を示します。

高分子量（HMW）分子とも呼ばれる大きな分子は、ほとんどが小さな分子またはアミノ酸鎖のオリゴマーまたはポリマーです。したがって、薬学では、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドが主要なカテゴリを構成します。 ペプチドとタンパク質は、カルボキサミド基によって結合したアミノ酸のオリゴマーまたは重縮合物です。^[5]両者の境界は、約50アミノ酸です。そのユニークな生物学的機能のため、新薬の発見と開発のかなりの部分、そして成長している部分がこのクラスの生体分子に焦点を当てています。その生物学的機能は、構成内の異なるアミノ酸の正確な配置または順序によって決まります。ペプチドの合成には、一般にペプチドビルディングブロック（PBB）と呼ばれる4つのカテゴリのファインケミカル、すなわちアミノ酸（=出発物質）、保護アミノ酸、ペプチドフラグメント、およびペプチド自体が重要です。途中で、分子量は約 10 ^{2から 10 4}に、単価は 1 キログラムあたり約 100 ドルから 10 ⁵ドルに増加します。ただし、ペプチド合成に使用されるのは、アミノ酸の総生産量のごく一部にすぎません。実際、L-グルタミン酸、D、L-メチオニン、L-アスパラギン酸、L-フェニルアラニンは、食品添加物や飼料添加物として大量に使用されています。約 50 種類のペプチド医薬品が商品化されています。特定のペプチドを構成するアミノ酸の数は大きく異なります。最も少ないのはジペプチドです。ジペプチド (L-アラニル-L-プロリン) 部分を持つ最も重要な医薬品は、アラプリル (リシノプリル)、カプトリル(カプトプリル)、ノボラック(イミダプリル) 、レニテック(エナラプリル)などの「-プリル」心血管薬です。人工甘味料のアスパルテーム（NL-α-アスパルチル-L-フェニルアラニン 1-メチルエステル）もジペプチドです。最高級のものとして、抗凝固剤のヒルジン（分子量 ≈ 7000）があり、これは 65 個のアミノ酸で構成されています。

医薬品以外にも、ペプチドは診断薬やワクチンにも使用されています。化学的に合成された純粋なペプチドの総生産量（アスパルテームを除く）は約 1,500 キログラムで、売上は原薬（API）レベルで 5 億ドル、完成薬レベルで 100 億ドルにそれぞれ達します。第一世代の抗エイズ薬「...ナビル」も含まれるペプチド薬の生産の大部分は、スイスのBachem、中国の Chengu GT Biochem、中国の Chinese Peptide Company、スイスの Lonza、デンマークのPolypeptideなど、いくつかの専門契約製造業者に委託されています。

タンパク質は「非常に高分子量の」（MW > 100,000）有機化合物で、ペプチド結合でつながったアミノ酸配列で構成されています。タンパク質はすべての生細胞とウイルスの構造と機能に不可欠であり、生化学で最も活発に研究されている分子の 1 つです。タンパク質は、主に哺乳類の細胞培養などの高度なバイオテクノロジー プロセスによってのみ生成できます。人工タンパク質では、モノクローナル抗体（mAb）が主流です。そのうち約 12 種類が医薬品として承認されています。重要な現代の製品は、EPO（ビノクリット、ネオレコルモン、エリスロポエチン）、エンブレル（エタネルセルプト）、レミケード（インフリキシマブ）、マブセラ/リツキシン（リツキシマブ）、ハーセプチン（トラスツズマブ）です。PEG 化は、ペプチドおよびタンパク質薬の投与に関して大きな前進です。この方法には、注射を経口投与に置き換え、投与量を減らして治療費を削減するという 2 つの利点があります。この分野の先駆的企業は、PEG化エリスロポエチン（PEG-EPO）を開発したProlong Pharmaceuticals社です。

オリゴヌクレオチドは、3 番目の大きな分子のカテゴリです。オリゴヌクレオチドは、5 炭素糖 (リボースまたはデオキシリボース)、窒素塩基 (ピリミジンまたはプリン)、および 1 ～ 3 個のリン酸基で構成されるヌクレオチドのオリゴマーです。最もよく知られているヌクレオチドの代表は、補酵素 ATP (アデノシン三リン酸) で、分子量は 507.2 です。オリゴヌクレオチドは、天然または化学的に修飾されたヌクレオシドの保護されたホスホラミダイトから化学的に合成されます。オリゴヌクレオチド鎖の組み立ては、「合成サイクル」と呼ばれる手順に従って、3' 末端から 5' 末端の方向に進みます。1 つの合成サイクルが完了すると、成長中の鎖に 1 つのヌクレオチド残基が追加されます。合成オリゴヌクレオチドの最大長は、200 ヌクレオチド成分を超えることはほとんどありません。オリゴヌクレオチドは、基礎研究、薬物標的の検証、薬物の発見、治療法の開発など、現在さまざまな分野で利用されており、遺伝子治療（アンチセンス薬）、疾病予防、農業などでの潜在的な利用が期待されています。

抗体薬物複合体(ADC)は、小分子と大分子の組み合わせです。小分子部分は最大 4 種類の API で構成され、非常に強力な細胞毒性薬です。これらはモノクローナル抗体と結合しています。モノクローナル抗体は、それ自体にはほとんど治療効果がありませんが、その標的である癌細胞に対しては極めて優れた識別力を持つ大きな分子です。最初に商品化された ADC はIsisのFomivirsenで、最近では Pfizer (旧 Wyeth) のMylotarg (ゲムツズマブ オゾガマイシン) です。開発フェーズ III にある ADC の例としては、 Abbottおよび Isis のAlicaforsenとEli Lillyの Aprinocarsen があります。

ファインケミカルの製造には、次のようないくつかの重要な技術が使用されています。

• 石油化学原料または天然物抽出物からの化学合成
• バイオテクノロジー、小分子については生体触媒（酵素法）、生合成（発酵）、大分子については細胞培養技術
• 動物、微生物、植物からの抽出、分離、精製。例えば、アルカロイド、抗菌剤（特にペニシリン）、ステロイドなどに使用される。
• タンパク質の加水分解、特にイオン交換クロマトグラフィーと組み合わせた場合、例えばアミノ酸に使用される。

化学合成とバイオテクノロジーが最も頻繁に使用されますが、組み合わせて使用​​されることもあります。

ファインケミカルの合成の各ステップには、化学反応の大規模なツールボックスが用意されています。これらの反応は、過去 2 世紀にわたって学術界で実験室規模で開発され、その後、染料や顔料の製造などに産業規模で採用されました。有機合成法を説明した最も包括的なハンドブックは、「Methods of Molecular Transformations」です。^[要出典]そこに記載されている 26,000 の合成方法のうち約 10% が、現在、ファインケミカルの製造に産業規模で使用されています。アミノ化、縮合、エステル化、フリーデルクラフツ、グリニャール、ハロゲン化(特に塩素化)、および水素化、還元 (触媒的および化学的) は、各企業の Web サイトで最も頻繁に言及されています。光学活性シアノヒドリン、環化重合、イオン液体、ニトロン、オリゴヌクレオチド、ペプチド（液相および固相の両方）、電気化学反応（例：ペルフルオロ化）およびステロイド合成は、限られた数の企業によってのみ推進されています。一部の立体特異的反応、特にバイオテクノロジーを除き、これらの技術を習得しても明確な競争上の優位性は得られません。ほとんどの反応は、標準的な多目的プラントで実行できます。非常に用途の広い有機金属反応（例：水素化アルミニウムリチウム、ボロン酸による変換）では、-100 °C という低温が必要になる場合がありますが、これは、液化窒素を冷媒として使用するか、低温ユニットを設置することによって、特殊な極低温反応ユニットでのみ達成できます。触媒分離用のフィルター、オゾンまたはホスゲン発生器などの他の反応固有の機器は、さまざまなサイズで購入できます。一般的に、特別な装置の設置は、新しい分子の工業規模のプロセスを開発するための全体的なプロジェクトにおける重要な経路ではありません。

1990 年代半ば以降、単一エナンチオマーのファインケミカルの商業的重要性は着実に高まっています。これらは、既存および開発中の医薬品 API の約半分を占めています。この文脈において、キラル分子を合成する能力は重要な能力となっています。使用されるプロセスには、エナンチオマーの物理的分離と、キラル触媒を使用した立体特異的合成の 2 種類があります。後者の中では、酵素と合成BINAP (2,2'–ビス (ジフェニルホスフィノ)–1,1'–ビナフチル) タイプが最も頻繁に使用されます。キラル触媒を使用する大量 (> 103 mtpa) プロセスには、香料成分 l-メントール、シンジェンタのDual (メトラクロール)、および BASF のOutlook (ジメテナミド-P) 除草剤の製造が含まれます。非対称技術を適用した先発医薬品の例としては、アストラゼネカ社のネキシウム（エソメプラゾール）やメルク社のジャヌビア（シタグリプチン）が挙げられます。キラル混合物の物理的分離と目的のエナンチオマーの精製は、標準的な多目的装置で実行される古典的な分別結晶化（「ローテク」なイメージがありますが、依然として広く使用されています）または、標準カラム、擬似移動床（SMB）、超臨界流体（SCF）技術などのさまざまなタイプのクロマトグラフィー分離によって実現できます。

ペプチドには、化学合成、天然物質からの抽出、生合成という 3 つの主な方法が使用されます。化学合成は、最大 30 ～ 40 個のアミノ酸からなる小さなペプチドに使用されます。「液相」合成と「固相」合成が区別されます。後者では、試薬がリアクターまたはカラムに含まれる樹脂に組み込まれます。合成シーケンスは、最初のアミノ酸を樹脂の反応基に結合し、残りのアミノ酸を 1 つずつ追加することから始まります。完全な選択性を確保するには、アミノ基を事前に保護する必要があります。ほとんどの開発ペプチドは、自動化に適したこの方法で合成されます。個々の合成ステップから得られる中間生成物は精製できないため、より大きなペプチド分子の合成には実質的に 100% の選択性が不可欠です。反応ステップごとに 99% の選択性があっても、デカペプチド (30 ステップ) では純度が 75% 未満に低下します。したがって、工業的な量のペプチドの場合、固相法を使用して製造できるのは 10～15 個以下のアミノ酸ペプチドです。実験室量の場合は、最大 40 個まで可能です。より大きなペプチドを調製するには、まず個々のフラグメントを生成し、精製してから、液相合成によって最終分子に結合します。したがって、ロシュ​​社の抗エイズ薬Fuzeon (エンフビルタイド) の製造では、まず 10～12 個のアミノ酸の 3 つのフラグメントを固相合成によって生成し、次に液相合成によって結合します。35 個のアミノ酸ペプチド全体を製造するには、130 を超える個別のステップが必要です。

「プロセス強化」の一部であるマイクロリアクター 技術（MRT）は、いくつかの大学で開発されている比較的新しいツールであり、^{[6]ドイツの}バイエルテクノロジーサービス、スイスのクラリアント、ドイツのエボニックデグサ、オランダのDSM、スイスのロンザ、フランスのPCAS、米国のシグマアルドリッチなどの大手ファインケミカル企業でも開発されています。シグマアルドリッチは、マイクロリアクターで約50種類のファインケミカルを数キログラムの量で生産しています。技術的な観点から見ると、MRT（連続フローリアクターとも呼ばれる）は、パーキン＆サンズが1857年に当時のグランドジャンクション運河のほとりに工場を設立し、史上初の合成紫色染料であるモーベンを生産した際に使用した撹拌タンクリアクターの導入以来、リアクター設計における最初の画期的な開発を表しています。この主題の包括的な説明については、マイクロプロセスエンジニアリングを参照してください。^[7]マイクロリアクターで機能する反応の例としては、芳香族の酸化、ジアゾメタン変換、グリニャール反応、ハロゲン化、水素化、ニトロ化、および鈴木カップリングなどがあります。この分野の専門家によると、すべての化学反応の70％はマイクロリアクターで行うことができますが、経済的に正当化されるのは10〜15％のみです。

一部の立体特異的反応、特にバイオテクノロジーを除き、これらの技術を習得しても明確な競争上の優位性は得られません。ほとんどの反応は、標準的な多目的プラントで実行できます。オゾン発生器やホスゲン発生器などの反応固有の機器は、すぐに入手できます。一般的に、新しい分子の工業規模のプロセスを開発するためのプロジェクト全体において、設備は重要なパスではありません。

アウトソーシングされた医薬品ファインケミカルの全体的な需要は緩やかに増加すると予想されていますが (第 8 章を参照)、上記のニッチ技術の推定年間成長率ははるかに高くなっています。マイクロリアクターと SMB 分離技術は、年間 50 ～ 100% の割合で成長すると予想されています。アクセス可能な市場の総規模は、通常、せいぜい年間数百トンを超えることはありません。

「ホワイトバイオテクノロジー」とも呼ばれる産業バイオテクノロジーは、砂糖や植物油などの再生可能資源の変換と、従来の原材料を幅広い商品（セルロース、エタノール、コハク酸など）、ファインケミカル（6-アミノペニシラン酸など）、特殊製品（食品添加物や飼料添加物など）に効率的に変換することを可能にし、化学産業にますます影響を与えています。[ 8 ^] 農業と医療にそれぞれ関連するグリーンバイオテクノロジーとレッドバイオテクノロジーとは対照的に、ホワイトバイオテクノロジーは、既存製品の経済的で持続可能な生産を改善し、特にバイオ医薬品などの新製品へのアクセスを提供することを目指しています。ホワイトバイオテクノロジーによる収益は、2013 年までに世界の化学市場 2 兆 5,000 億ドルのうち 10% または 2,500 億ドルを占めると予想されています。 ^[要出典] 10 年から 15 年の間に、ほとんどのアミノ酸とビタミン、および多くの特殊化学品がバイオテクノロジーによって生産されると予想されています。^[要出典] 3 つの非常に異なるプロセス技術、つまり生体触媒、生合成 (微生物発酵)、および細胞培養が使用されます。

バイオ触媒、別名バイオトランスフォーメーションおよびバイオコンバージョンは、天然または改変単離酵素、酵素抽出物、または全細胞システムを使用して、小分子の生成を強化します。従来の有機合成と比較して、多くの利点があります。合成はより短く、エネルギー集約型ではなく、廃棄物も少ないため、環境的にも経済的にも魅力的です。大規模な工業規模で生産されるキラル製品の約 2/3 は、すでにバイオ触媒を使用して作られています。ファインケミカルの製造において、酵素は根本的なコスト削減のための最も重要な技術です。これは、キラル中心を持つ分子の合成に特に当てはまります。ここでは、キラル化合物 (例: (+)-α-フェニルエチルアミン) との塩の形成、結晶化、塩の破壊、およびキラル補助剤のリサイクルを置き換えることが可能であり、その結果、理論収率は 50% 以下となり、穏やかな条件下での 1 段階の高収率反応で、非常に高いエナンチオマー過剰率(ee) の製品が得られます。一例として、アストラゼネカ社の大ヒット薬クレストール（ロスバスタチン）が挙げられます。クレストールの化学/酵素合成を参照してください。

酵素が合成に使用されている現代の医薬品のさらなる例としては、ファイザー社のリピトール（アトルバスタチン）が挙げられます。ここでは、極めて重要な中間体である R-3-ヒドロキシ-4-シアノ酪酸がニトリラーゼで製造されています。また、メルク社のシングレア（モンテルカスト）では、ケトンから S-アルコールへの還元に、高価で湿気に敏感な「(-)-DIP 塩化物」の化学量論量が必要でしたが、現在はケトレダクターゼ酵素触媒ステップに置き換えられています。ステロイド合成でも、化学的ステップから酵素的ステップへの同様の有益な切り替えが実現しています。したがって、胆汁からのデキサメタゾンの合成に必要なステップ数を 28 から 15 に減らすことができました。酵素は、特に立体選択性、位置選択性、化学選択性に関して化学触媒と異なります。酵素は、特定の反応に合わせて変更（「入れ替え」）して化学合成に使用することもできます。「固定化酵素」は固体支持体上に固定された酵素です。反応終了後、ろ過によって回収できます。従来の工場設備を、まったく変更せずに、またはわずかな変更のみで使用できます。国際生化学および分子生物学連合（IUBMB）^[9]は 、酵素の分類を開発しました。主なカテゴリは、酸化還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、リパーゼ（サブカテゴリ）、リアーゼ、異性化酵素、リガーゼです。酵素の製造を専門とする会社には、 Novozymes、Danisco（Genencor）があります。Codexisは、特定の化学反応に合わせて酵素を変更するリーダーです。生体触媒によって製造される化学物質の最大量は、バイオエタノール（7,000万トン）、高果糖コーンシロップ（200万トン）です。アクリルアミド、6-アミノペニシラン酸（APA）、L-リジンおよびその他のアミノ酸、クエン酸、ナイアシンアミド（すべて10,000トン以上）。

生合成、すなわち微生物による有機物質のファインケミカルへの変換は、小分子（全細胞システムで酵素を使用）と、ペプチドやより単純なタンパク質などのそれほど複雑ではない非グリコシル化大分子の両方の生産に使用されます。この技術は、アルコール飲料、チーズ、ヨーグルト、酢などの食品の生産に 1 万年もの間使用されてきました。生体触媒とは対照的に、生合成プロセスは出発物質として化学物質に依存せず、細胞の栄養源となるグルコースなどの安価な天然原料のみに依存します。特定の微生物株で活性化された酵素システムは、目的の製品を培地に排出するか、HMW ペプチドおよびタンパク質の場合は、細胞内のいわゆる封入体内に蓄積します。発酵開発の重要な要素は、株の選択と最適化、および培地とプロセスの開発です。大規模な工業生産には専用プラントが使用されます。容積生産性が低いため、発酵槽と呼ばれるバイオリアクターは大型で、容積は 250 m3 を超えることもあります。製品の分離は、以前は製品を含む培地の大量抽出に基づいていました。逆浸透、限外濾過、ナノ濾過、アフィニティークロマトグラフィーなどの現代の分離および膜技術は、塩や副産物を除去し、穏やかな条件下で溶液を効率的かつ環境に優しい方法で濃縮するのに役立ちます。最終的な精製は、従来の化学結晶化プロセスによって達成されることがよくあります。小分子の分離とは対照的に、微生物タンパク質の分離と精製は面倒で、多くの場合、多くの高価な大規模クロマトグラフィー操作を伴います。現代の産業用微生物生合成プロセスによって製造される大容量の LMW 製品の例としては、グルタミン酸ナトリウム(MSG)、ビタミン B2 (リボフラビン)、ビタミン C (アスコルビン酸) があります。ビタミンB2、リボフラビンでは、バルビツール酸から始まる当初の6～8段階の合成プロセスが、微生物による1段階のプロセスに完全に置き換えられ、廃棄物の95％削減と製造コストの約50％削減が可能になりました。アスコルビン酸では、 1933年にタデウス・ライヒシュタインによって最初に発明されたD-グルコースから始まる5段階のプロセス（収率≈85％）が、2-ケトグルコン酸を重要な中間体とするより単純な発酵プロセスに徐々に置き換えられています。 ^{[10] 1928年にアレクサンダー・フレミング卿が}黄色ブドウ球菌のコロニーからペニシリンを発見した後、1940 年代から、この薬の粉末が開発されるまでに 10 年以上かかりました。^[要出典]それ以来、多くの抗生物質や二次代謝産物が分離され、微生物発酵によって大規模に製造されるようになりました。ペニシリン以外の重要な抗生物質には、セファロスポリン、アジスロマイシン、バシトラシン、ゲンタマイシン、リファマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、バンコマイシンなどがあります。

細胞培養 組織から取り出された動物細胞や植物細胞は、適切な栄養素と条件下で培養すれば成長し続けます。自然の生息地の外で行われる場合、このプロセスは細胞培養と呼ばれます。 哺乳類細胞培養発酵は、組み換えDNA技術としても知られ、主に複雑な高分子治療用タンパク質、別名バイオ医薬品の製造に使用されます。^[11]最初に作られた製品は、インターフェロン（1957年発見）、インスリン、ソマトロピンでした。一般的に使用される細胞株は、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞または植物細胞培養です。生産量は非常に少なく、リツキサン（ロシュ・ジェネンテック）、エンブレル（アムジェン・アンド・メルク・アンド・カンパニー[旧ワイエス]）、レミケード（ジョンソン・エンド・ジョンソン）の3つの製品だけで、年間100 kgを超えています。哺乳類細胞培養によるファインケミカル生産は、従来の生体触媒や合成よりもはるかに要求の厳しい操作です。哺乳類細胞は熱とせん断に敏感なので、バイオリアクターバッチでは操作パラメータをより厳密に制御する必要があります。さらに、哺乳類細胞の成長速度は非常に遅く、数日から数か月かかります。微生物技術と哺乳類技術の間には大きな違いがありますが (たとえば、微生物技術では体積と価値の関係が 10 ドル/kg で 100 トン、哺乳類技術では 1,000,000 ドル/kg で 10 キログラム、サイクル時間はそれぞれ 2～4 日と 10～20 日)、哺乳類技術と合成化学技術の間には、その違いはさらに顕著です (表 1 を参照)。

ほとんどのバイオ医薬品に使用されている哺乳類細胞生産プロセスは、次の 4 つの主なステップに分かれています。(1) 培養、すなわち細胞の再生。(2) 発酵、すなわちタンパク質の実際の生産 (通常は 10,000 リットルまたは複数のバイオリアクターを使用)。(3) 精製、すなわち細胞を培地から分離して精製 (主にクロマトグラフィーを使用)。(4) 製剤化、すなわち影響を受けやすいタンパク質を安定した形に変換する。すべてのステップは完全に自動化されています。動物培養の生産性が低いため、この技術は高価で汚染されやすいものとなっています。実際には、少数の細菌はすぐに動物細胞のより大きな集団よりも増殖します。主な欠点は、生産性が低いことと動物由来であることです。他の技術、特に植物細胞生産が将来的に重要性を増すと考えられます。2 つのプロセス技術の基本的な違いを考えると、哺乳類細胞培養技術用のプラントは ex novo で構築する必要があります。

ファインケミカル企業が細胞培養技術に参入することの長所と短所は以下の通りです。

長所:

• 需要の堅調な成長: 現在、バイオ医薬品は約550～800億ドル、つまり医薬品市場全体の15%を占めています。バイオ医薬品は年間15%の成長率で、低分子医薬品の3倍の速さで成長しており、2015年までに年間1500億ドルの閾値を超えると予想されています。2001年には世界のトップ10医薬品のうちバイオ医薬品はわずか1つでしたが、2010年にはその数は5つに増加し（表6を参照）、2016年までにさらに8つに増加すると予想されています^[13] （表2を参照）。

• 新しいバイオ医薬品の開発が成功する可能性は、従来の医薬品開発に比べて大幅に高くなっています。規制プロセスのフェーズ I に入ったバイオ医薬品のうち、最終的に承認されるのは 25% です。従来の医薬品の場合、これに相当する数字は 6% 未満です。
• 従来、アウトソーシングの割合は大きかった。
• この要求の厳しい技術において、工業規模の製造能力を持つカスタム製造業者は少数です。西半球では、主にドイツのベーリンガーインゲルハイムとスイスのロンザ、東半球ではインドのニコラス・ピラマル（旧アベシア事業の買収による）、中国のオーテックバイオと北京イータウンハーベストインターナショナルの合弁会社、インドのバイオコンと韓国のセルトリオンの合弁会社があります。
• 同じ顧客カテゴリー: ライフサイエンス、特に製薬業界。
• 類似のビジネスタイプ: 独自開発医薬品のカスタム製造、バイオシミラーと呼ばれるジェネリック版の機会。
• 類似した規制環境: FDA 規制、特に GMP。
• 既存のインフラ（ユーティリティ等）を活用できます。

短所:

• 要求の厳しい技術による高い参入障壁。細胞培養発酵によるバイオ医薬品製造のための大規模工場の建設には約 5 億ドルの費用がかかり、4 ～ 6 年かかります。
• バイオ医薬品のプラントの仕様やプロセスの種類は従来の化学合成とは大きく異なるため、従来の多目的ファインケミカルプラントでは生産できません。
• 高い財務リスク：（1）高い資本集約度（「成功の可能性がまだ非常に低い時期に巨額の投資が必要」、（2）バッチ失敗（汚染）のリスク）。
• バイオ医薬品の新興企業とは異なり、新興の大手バイオ医薬品企業は、大手製薬企業と同じ機会主義的なアウトソーシング政策を採用しています。したがって、アムジェン、バイオジェン・アイデック、イーライ・リリー、ジョンソン・エンド・ジョンソン（J&J）、メディミューン、ノバルティス、ロシュ/ジェネンテック、ファイザーは、自社の製造能力に多額の投資を行っています。米国に3つの工場、日本に2つの工場、ドイツとスイスに各1つの工場を持つロシュは、最大の生産能力を持っています。
• 哺乳類および植物細胞技術の発現システムの新しい開発により、容量要件が大幅に削減される可能性があります。実際、大規模な哺乳類生産における力価は、実際には 2～3 グラム/リットルですが、2015 年までに 5～7 に倍増し、2020 年までにさらに 10 に増加すると予想されています。さらに、専門家が「最もホットな話題」と見なしている「使い捨てバイオプロセス技術」の広範な適用が進んでいます。これは、少なくとも短期間の生産キャンペーンでは、ステンレス鋼の生産列車の代わりとして有利です。
• 新しい遺伝子組み換え生産システムが登場しています。遺伝子組み換えコケ、アオウキクサ、真菌または酵母発現システム、遺伝子組み換え動物、タバコ植物などの植物は、経済的にも産業的にも成功する可能性を秘めています。
• バイオテクノロジーの法律と規制はまだ明確に定義されておらず、解釈の違いやその他の不確実性が生じています。米国では、低分子医薬品のジェネリック医薬品のジェネリック版であるバイオシミラーに関する法律はまだ制定されていません。

哺乳類細胞技術の固有のリスクにより、いくつかの企業が哺乳類細胞技術から撤退するか、保有比率を大幅に減らしました。例としては、米国のCambrexとDowpharma、欧州のAvecia、DSM、Siegfried、中国のWuXi App Techが挙げられます。結論として、バイオ触媒は、あらゆるファインケミカル企業の技術ツールボックスの一部である、またはそうなるべきです。一方、哺乳類細胞培養発酵は、十分な資金と長期戦略志向を持つ大手ファインケミカル企業のみが検討すべきです。

化学の世界では、ファインケミカル産業は、供給者である商品と、その顧客である特殊化学産業の間に位置しています。提供されるサービスに応じて、2 種類のファインケミカル企業があります。ファインケミカル企業は、標準製品と専用製品の両方を工業規模で生産しています。後者が主流の場合、ファインケミカル /カスタム製造組織 (CMO)と呼ばれます。受託研究組織(CRO)の主な資産は、研究室です。受託研究製造組織 (CRAMS) ^[14] はハイブリッドです (セクション 4.2 を参照)。

狭義のファインケミカル/カスタム製造会社は、プロセスのスケールアップ、パイロットプラント（試験）生産、工業規模の独占的および非独占的製造とマーケティングに取り組んでいます。製品ポートフォリオには、主な活動としてカスタム製造によって生産される独占的製品、非独占的製品（ジェネリック医薬品用 API など）、および標準製品が含まれます。特徴は、資産集約度が高いこと、多目的プラントでのキャンペーンでのバッチ生産、業界平均を上回る研究開発費、産業顧客との密接で多レベルかつ多機能的な関係です。業界は非常に細分化されています。世界中に 2,000 ～ 3,000 のファインケミカル会社があり、中国の小規模な「ガレージ型」企業から、1 つの製品だけを製造する大規模な多角化企業まで多岐にわたります。細分化の主な理由は、規模の経済性の欠如です（以下を参照）。

この業界は、化学業界全体よりもさらに厳しい規制^{[15]の対象であり、特に医薬品ファインケミカルの製造が関わる場合はその傾向が強い。最も重要な規制当局は、それぞれ}（米国）食品医薬品局（FDA）と（中国）国家食品医薬品局（SFDA）である。これらの機関の主な責務は、包括的な監督方針（「適正製造規範」）の策定とその実施の管理、医薬品登録の責任、販売承認の基準の作成、国家必須医薬品リストの策定である。ヨーロッパの対応機関は欧州医薬品庁（EMEA）であり、欧州連合で使用するために製薬会社が開発した医薬品の科学的評価に主に責任を負っている。REACH （化学物質の登録、評価、認可および制限）の役割は一目瞭然である。米国薬局方^[16]は 、有効医薬品成分の品質基準を成文化している。これらの基準は世界中で遵守されているため、一流ファインケミカル会社の世界的統一体制の出現にも貢献している。ファインケミカル企業は、規模、リソース、習得した化学プロセス技術の複雑さの点で、おおまかに3つのセグメントに分けられ、それぞれが約100億ドルというほぼ同じ売上高を占めています。上位層の約20社は、年間2億5000万ドルを超える売上高を誇っています（表3を参照）。そのほとんどは純粋なプレーヤーではなく、大規模な多国籍企業の部門またはビジネスです。そのシェアは、BASFとPfizerの1％以下から、米国のCambrex、インドのDivi's Laboratories 、イタリアのFISの100％までさまざまです。すべての企業が、化学者やその他の専門家、工場、プロセス知識、後方統合、国際的プレゼンスなどの点で豊富なリソースを持っています。

2009 年のファインケミカル企業上位 20 社の総収益は 100 億ドルで、業界全体の約 30% を占めています。主要企業は、通常、大規模で多角的な化学企業の部門です。地理的に見ると、上位 20 社のうち 9 社は、ファインケミカル産業の発祥地として認識されているヨーロッパにあります。これは、スイスのバーゼルに本社を置く世界第 1 位の企業 Lonza の場合の例です。カスタム製造は北ヨーロッパで主流であり、ジェネリック医薬品の有効成分の製造は南ヨーロッパで行われています。2 番目に大きい地理的エリアはアジアで、上位 20 社のうち 7 社が存在します。米国は 4 つの大企業を抱え、最下位となっています。

ヨーロッパと米国の製薬業界がほとんどのファインケミカル企業の主な顧客基盤を構成しているが、農薬業界向けの製品とサービスで大きなシェアを占める企業もある。例としては、Archimica、CABB、Saltigo（すべてドイツ）、DSM（オランダ）、Hikal（インド）などがある。大手製薬会社の中には、自社生産の補助的な活動としてファインケミカルを自社での使用向けに販売している企業もある。例えば、米国のAbbott、ドイツのBayer Schering Pharma、ドイツのBoehringer-Ingelheim 、日本の第一三共（ Ranbaxyの買収後）、米国のJohnson & Johnson、ドイツのMerck KGaA、米国のPfizer（旧Upjohn）などである。大手ファインケミカル企業は、中規模および小規模の企業とは対照的に、次のような特徴がある。

• 規模の経済性の欠如。ほとんどのファインケミカルは多目的工場で年間数十トン以下の量で生産されるため、規模の経済性はほとんど、またはまったくありません。これらの工場の反応器列は業界全体で類似しています (多目的工場の生産列を参照)。会社の規模に関係なく、その主要構成要素である反応容器の平均サイズは 4～6 m ^{3です。さまざまな製品が年間を通じてキャンペーンで製造されています。したがって、1 m 3}あたり 1 時間あたりの単位コストは、会社の規模によって実質的に変化しません。
• 所有権と経営の二分法。会社の株式は証券取引所に上場されており、その業績は金融界によって精査されています。重要な出荷が 1 回延期されると、四半期の業績に影響が出る可能性があります。中小企業では、所有者は通常、大株主であり、多くの場合、同じ家族のメンバーです。これらの会社の株式は公開取引されておらず、財務業績の変動はより容易に対処できます。
• 複雑なビジネス プロセス。柔軟性と応答性が危険にさらされています。たとえば、顧客からの苦情は、直接的な方法で解決するのが困難です。
• M&A 活動を通じて時間をかけて蓄積された小規模企業の異種ポートフォリオ。生産、R&D、M&S などの主要機能は、多くの場合、異なる国にあるさまざまな拠点に配置されています。
• 他のユニットとの共存。

約1400社のファインケミカル企業（トレーダーを含む）の包括的なリストは、CPhI展示会の「イベントカタログ」に掲載されています。^[18]

第2 層は、年間売上高が 1 億～ 2 億 5 千万ドルの中規模企業数十社で構成されています。これらの企業のポートフォリオには、カスタム製造とジェネリック医薬品用 API の両方が含まれています。独立系企業と大手企業の子会社の両方が含まれます。これらの企業の多くは非公開で、主に利益の再投資によって成長してきました。例としては、スイスのBachem、インドの Dishman 、イタリアの FIS および Poli Industria Chimica 、インドの Hikal 、ポルトガルのHovione などがあります。顧客は中規模企業との取引を好みます。なぜなら、コミュニケーションが容易で (通常は意思決定者と直接やり取りする)、購買力をより有効に活用できるからです。第 3 層には、年間売上高が 1 億ドル未満の小規模な独立系企業が数千社含まれています。そのほとんどはアジアにあります。ニッチな技術に特化していることが多いです。ファインケミカル企業の最小経済規模は、インフラストラクチャの利用可能性によって決まります。企業が工業団地内に所在し、分析サービスが提供されている場合、ユーティリティ、安全、健康、環境 (SHE) サービス、倉庫がすぐに利用できるため、実質的に下限はありません。新しいファインケミカル工場は、ここ数年で主に極東諸国で稼働を開始しました。これらの年間売上高が 2,500 万ドルを超えることはめったにありません。すべての大規模および中規模のファインケミカル企業は、医薬品ファインケミカルの製造に適した cGMP 準拠の工場を持っています。バイオ医薬品は、厳選された少数のファインケミカル企業によって製造されています (セクション 3.2.2 を参照) を除き、これらすべての企業のテクノロジー ツールボックスは類似しています。つまり、実質的にすべてのタイプの化学反応を実行できます。各社は、提供するサービスの幅広さと品質に基づいて差別化を図っています。

受託研究機関 (CRO) は、製品開発に沿ってライフサイエンス産業にサービスを提供しています。世界中で 2,000 社を超える CRO が活動しており、その収益は 200 億ドルを超えています。CRO は「製品」CRO と「患者」CRO に区別されます。CMO の生産現場は多目的工場であり、数十から数百トンのファインケミカルの生産が可能ですが、患者 CRO の職場は臨床試験の被験者 (ボランティア) であり、製品 CRO の職場は実験台です。CRO サービスの主な顧客は、大手グローバル製薬会社です。ファイザー、グラクソ・スミスクライン、サノフィ・アベンティス、アストラゼネカ、ジョンソン・エンド・ジョンソン、メルク & Co.の 6 社だけで、CRO 支出全体の約 3 分の 1 を占めています。 CMO と CRO については、野心的な医薬品開発プログラムと限られたリソースの二分法を抱えるバイオテクノロジーの新興企業が 2 番目に有望な見込みです。製品 CRO (化学 CRO) は、主にサンプルの準備、プロセスの研究開発サービスを提供しています。後者と CMO の間には、パイロット プラント (100 kg の量) に関して重複があり、これは両方のタイプの企業の武器の一部です。100 を超える製品 CRO があります。そのほとんどは非公開で、年間収益は 1,000 万ドルから 2,000 万ドル以下で、合計事業額は 15 億ドルから 20 億ドルの範囲です。そのタスクについては、第 5 章で説明します。例は次のとおりです。

• 北米：Alphora、Delmar、NAEJA（すべてカナダ）。AMRI、Aptuit、Cambridge Major、ChemBridge、Innocentive、Irix Pharmaceuticals、PharmEco（すべて米国）。
• ヨーロッパでは、Carbogen-Amcis（スイス）、Chemcomm（ドイツ）、ChemDiv（ロシア）、Clauson-Kaas（デンマーク）、Enamine Ltd（ウクライナ）、Girindus（ドイツ）、Nerviano Medical Sciences（イタリア）、Recipharm（スウェーデン）、Serichim（イタリア）、Solvias（スイス）、オランダ。
• アジア：BioDuro、Medicilon、Pharmaron、WuXi AppTec （すべて中国）、Acoris、Aptuit Laurus、Biocon / Syngene、Chembiotek、Chempartner、ProCitius（すべてインド）、NARD Institute、理化学研究所（ともに日本）。

CRO のビジネスは通常、「サービス料金」の取り決めで行われます。製造会社とは異なり、CRO の請求は製品単価ではなく、フルタイム当量 (FTE)、つまり特定の顧客割り当てで 1 年間働く科学者のコストに基づきます。契約研究および製造サービス (CRAMS) の両方を提供する会社は、CRO と CMO の活動を組み合わせています。その歴史は、産業規模の機能を追加する CRO の前方統合、または CMO の後方統合のいずれかです。相乗効果は限られているためです (例: プロジェクトの 90% 以上がサンプル準備段階で終了します)。ただし、ワンストップ ショップが本当にニーズを満たしているかどうかは疑問です。実際、大手のファインケミカル会社は、サンプルの準備を利益の貢献者というよりも、マーケティング ツール (および費用...) と見なしています。

患者CRO（臨床CRO）のサービスには、臨床開発やリード新薬化合物の選択など、医薬品、医師、病院、患者の接点における医薬品開発の臨床部分に対応する30以上のタスクが含まれます。臨床試験は医薬品研究における最大の費用を占めるため、患者CROの市場は製品CROの市場よりも大きくなっています。したがって、トップクラスの企業であるCharles River Laboratories、Fortrea、Parexel、PPD、Quintiles Transnational（すべて米国）、およびTCG Lifescience（インド）の売上高は10～20億ドルの範囲であるのに対し、最大手の製品CROの収益は数億ドルです。

ファインケミカルの研究開発では、研究よりも開発に重点が置かれています。主なタスクは、(1) 新製品またはプロセスの設計、カスタム製造の場合は複製と適応、および新製品またはプロセスのための実験室手順の開発、(2) 実験室からパイロットプラントを経由して工業規模へのプロセスの移行（10g サンプルから 1 トンのバッチへのスケールアップ係数は 100,000 です）、(3) 既存のプロセスの最適化です。この一連の作業中は常に、経済性、タイミング、安全性、エコロジー、持続可能性という 4 つの重要な制約が遵守されていることを確認する必要があります。ファインケミカル業界の研究開発費は、コモディティ業界よりも高くなっています。売上高の 2～5% に対して、約 5～10% を占めています。ビジネス面では、ファインケミカルのライフサイクルはコモディティよりも短いため、製品のイノベーションをより迅速に進めなければなりません。したがって、廃止された製品を継続的に置き換える必要があります。技術面では、製品の複雑さが増し、規制要件が厳しくなると、より多くのリソースが消費されます。単一のプロジェクトやプロジェクト ポートフォリオを有意義に評価できるように、多くの経済的および技術的なパラメーターが提案されています。例としては、魅力、戦略的適合性、革新性、総現在価値/正味現在価値、期待利益、研究開発費、開発段階、成功の可能性、技術適合性、会社の他の活動との潜在的な競合、実現時間などがあります。これらのパラメーターのほとんどは、少なくともプロジェクトの初期段階では定量的に決定できません。プロジェクト ポートフォリオを活用する最良の方法は、反復的に開発して使用することです。エントリを定期的に、たとえば 3 か月ごとに比較することで、プロジェクトの方向性を視覚化できます。特定のプロジェクトでマイナスの傾向が続く場合は、そのプロジェクトを監視リストに追加する必要があります。

R&D は、要求されたサービスを提供するために、以下の機能を管理する必要があります: 文献と特許の調査。知的財産権(IPR)を保護し、特許申請が必要であるかどうかを判断するために、取得したすべての研究結果を定期的に調査するための規定を設ける必要があります。特許調査は、ジェネリック医薬品向けの新しい API の R&D の実現可能性を評価するために特に重要です。 プロセス研究では、新しい合成経路とシーケンスを設計する必要があります。2 つのアプローチが実行可能です。単純な分子の場合、「ボトムアップ」アプローチが最適な方法です。研究者は、市販の出発物質を変換し、ターゲット分子が合成されるまで、試薬を順次追加します。より複雑な分子の場合、「トップダウン」アプローチ (レトロ合成または分解とも呼ばれる) が選択されます。ターゲット分子の重要なフラグメントが最初に特定され、次に個別に合成され、最後に収束合成によって目的の分子を形成するために結合されます。 プロセス開発は、ターゲットのファインケミカルに対する新しい、効率的で安定した、安全でスケーラブルな合成経路の設計に重点を置いています。これは、プロセス研究と商業生産の重要なつながりを表しています。結果として得られる「ベースプロセス」の説明は、予備的な原材料と製品の仕様の決定、パイロットプラントでの半商業量の製造、環境への影響の評価、産業規模での製造への規制申請と技術移転、および産業規模プラントでの製造コストの見積もりに必要なデータを提供します。ベースプロセスが技術移転の一部として顧客によって提供される場合、プロセス研究は、ベンチスケールのラボまたはパイロットプラントに転送できるように最適化する必要があります。さらに、利用可能な生産トレインの特定の特性に適応させる必要があります。 ベンチスケールラボ、kgラボ、パイロットプラントの開発。^[19]ボリューム要件に応じて、プロセス研究、開発、最適化には、グラムから100グラム用のベンチスケールラボ、kgから10 kg用のキロラボ、100 kgからトンの量用のパイロットプラントの3つの異なるタイプの機器が使用されます。排除しなければならない実験室プロセスの特殊性には、多数の単位操作、希薄な反応混合物、抽出のための大量の溶媒、蒸発乾固、吸湿性塩を含む溶液の乾燥などがある。現代の反応熱量計は、これらのさまざまな条件の影響をある程度予見することはできますが、安全性、環境、経済のリスクが内在するため、プロセスを研究室から産業規模に直接移行することは推奨されません。開発では、半商業規模でのプロセスの実行可能性を実証する必要があります。市場開発、臨床試験、およびその他の要件に合わせて、新しいファインケミカルの試作品を製造する必要があります。エンジニアリング部門が産業規模のプラントの変更を計画し、予想される大量要件の生産コストを計算するために必要なデータを生成する必要があります。パイロットプラントの機器とプラントレイアウトは、反応容器のサイズ（ベンチスケールの研究室では約10〜60リットル、パイロットプラントでは約100〜2500リットル）とプロセス自動化の程度を除いて、産業用多目的プラントの機器とプラントレイアウトを反映しています。プロセスを工業規模のプラントに移行する準備が整う前に、次の作業を完了する必要があります: パイロット プラントの制約に対する実験室プロセスの適応、危険性と操作性 (HAZOP) 分析、デモンストレーション バッチの実行。実験室での合成と工業規模の生産の主な違いを表 4 に示します。

cGMP ファインケミカルの場合も、プロセス検証が必要です。これは、プロセス設計、プロセス適格性評価、継続的なプロセス検証の 3 つの要素で構成されます。 プロセス最適化。新しい化学プロセスが工業規模で導入されると、経済性を改善するためにプロセス最適化が必要になります。経験則として、年間生産量が 2 倍になるたびに、売上原価 (COGS) を 10 ～ 20% 削減するように努める必要があります。タスクは、現在使用されている合成方法の微調整から、まったく異なる第 2 世代プロセスの探索にまで及びます。具体的な規定は、全体的な収量の増加、ステップ数の削減、原材料コスト、溶媒、触媒、酵素消費、環境への影響です。

新しい研究プロジェクトには、研究者自身からのアイデア (「供給プッシュ」) と顧客からのアイデア (「需要プル」) という 2 つの主なソースがあります。新しいプロセスのアイデアは通常、研究者から、新製品のアイデアは顧客、つまり顧客とのつながりから生まれます。特にカスタム製造では、「需要プル」が産業界の現実を支配しています。「新製品委員会」は、新しい研究活動を評価し、進行中の研究活動を監視するための最適な機関です。この委員会には、すべての新製品のアイデアを評価する任務があります。この委員会は、新製品のアイデアを研究に取り入れるべきかどうかを決定し、プロジェクトを定期的に再評価し、最後に、目標が達成できないことが明らかになった場合は、プロジェクトを中止するかどうかも決定します。典型的なプロジェクトでは、経済的および技術的な成功に対する全体的な責任はプロジェクトチャンピオンにあります。プロジェクト チャンピオンは、技術的な成功の責任を負うプロジェクト マネージャーによってサポートされます。カスタム製造では、典型的なプロジェクトは、主にビジネス開発から生まれた製品アイデアを新製品委員会が受け入れることから始まり、続いて実験室プロセスの準備が行われ、産業規模での実証実験の成功と複数年供給契約の締結でそれぞれ終了します。顧客からの入力は「技術パッケージ」に含まれています。その主な構成要素は、(1) 反応スキーム、(2) プロジェクトのターゲットと成果物 (製品、数量、必要な日付、仕様)、(3)分析方法のリスト、(4) プロセス開発の機会 (段階的評価)、(5) 必要なレポートのリスト、(6)安全、健康、環境(SHE) の問題、(7) 顧客が提供する材料、および (8) 梱包と出荷情報です。プロジェクトの技術的な部分によって、通常、プロジェクトの期間が決まります。顧客から受け取った「技術パッケージ」に含まれる情報の品質と、プロジェクト自体の複雑さ、特に実行する必要があるステップの数に応じて、12 か月から 24 か月の間になります。関連する研究の数に応じて、総予算は数百万ドルに簡単に達します。

ファインケミカルは、特殊化学品の原料として使用されます。特殊化学品は、直接配合するか、中間体を化学的/生化学的に活性物質に変換して得られます。ライフサイエンス、主に製薬、農薬、食品および飼料産業が、ファインケミカルの主な消費者です。

ファインケミカルは化学品全体の約 4% を占めています。2 兆 5,000 億ドルに相当する化学品市場は、一方では石油、ガス、鉱物由来の商品 (約 40%) が、他方では産業と一般大衆の接点にある多種多様な特殊化学品 (約 55%) が占めています。ファインケミカルの世界生産額は 850 億ドルと推定され、そのうち約 2/3 の 550 億ドルが自社生産で、300 億ドルがファインケミカル業界の世界収益です。主要ユーザーである製薬業界の対応する数字は、それぞれ 320 億ドルと 230 億ドルです。統計データの不足や定義の曖昧さなど、さまざまな理由から、ファインケミカル市場の規模を正確に特定することはできません。

表 5 では、約 850 億ドルのファインケミカル市場が、その関連性に応じて主要な用途、すなわち医薬品、農薬、ライフサイエンス以外の特殊化学品用のファインケミカルに細分化されています。さらに、キャプティブ (社内) 生産とマーチャント市場が区別されています。医薬品ファインケミカル (PFC) は全体の 3 分の 2 を占めています。PFC の価値 550 億ドルのうち、約 230 億ドル (約 40%) が取引され、320 億ドル (約 60%) が製薬業界の社内生産の生産額です。ライフサイエンス製品では、農業用のファインケミカルと、少し離れて獣医用医薬品用のファインケミカルがそれに続きます。医薬品と農薬以外の特殊化学品に使用されるファインケミカルの生産額は 150 億ドルと推定されます。大手特殊化学品企業であるアクゾノーベル、ダウ、デュポン、エボニック、ケムチュラ、三菱は後方統合されており、自社生産の割合は 75% と推定され、約 50 億ドルの商用市場が残ります。

製薬業界は、ファインケミカル業界にとって最も重要な顧客基盤を構成しています (表 4 を参照)。最大の企業は、米国のファイザー、スイスのロシュ、英国のグラクソ・スミスクライン、フランスのサノフィ・アベンティス、スイスのノバルティスです。これらの企業はいずれも研究開発、製造、マーケティングに積極的に取り組んでいます。現在、2,000 種類を超える有効成分を含む医薬品が販売されていますが、そのうちかなりの数がファインケミカル業界から供給されています。この業界は、平均以上の成長実績も持っています。ファインケミカル業界は、最も売れている、つまり「ブロックバスター ドラッグ」、つまり全世界での年間売上高が 10 億ドルを超える医薬品に強い関心を持っています。その数は、1999 年の 27 から 2001 年の 51、2003 年の 76 へと着実に増加し、その後横ばいになっています。

上位 20 のブロックバスター医薬品の売上が表 6 に示されています。そのうち 12 の API は「小型」(LMW) 分子です。平均 MW は 477 で、非常に複雑な構造をしています。通常、3 つの環状部分があります。そのうち 10 は少なくとも 1 つの N 複素環部分を持っています。上位 10 のうち 5 つはバイオ医薬品で、2005 年には 0 でした。最も売れている非専売医薬品は、パラセタモール、オメプラゾール、エチニルエストラジオール、アモキシシリン、ピリドキシン、およびアスコルビン酸です。イノベーター製薬会社は、専売医薬品の原料に対して主にカスタム製造サービスを必要としています。需要は主に、新薬の発売数、数量要件、および業界の「製造または購入」戦略によって推進されています。製薬業界の観点から見たアウトソーシングの長所と短所のまとめは表7に示されている。ニューヨーク市立大学スターンビジネススクールの長期研究が示しているように、財務上の考慮は明らかに「購入」オプションに有利である。^[21]

テバとサンドは、圧倒的に最大のジェネリック医薬品企業です(6.3.2 章も参照)。両社は、売上高だけでなく、後方統合が強く、ポートフォリオに独自の医薬品があるという点でも競合他社と異なります。両社は、有望なバイオシミラー市場でも競争しています。

数千の小規模または仮想の製薬会社が、少数のリード化合物に焦点を合わせた研究開発に注力しています。通常、それらの化合物のほとんどは学術界から生まれます。したがって、それらの研究開発戦略は、合成方法の開発よりも、病気の生物学的根源の解明に重点を置いています。

農薬会社は、ファインケミカルの2番目に大きなユーザーです。ほとんどの製品には「医薬品としての伝統」があります。過去10～20年間にわたる集中的なM&A活動（合併と買収）の結果、この業界は現在、製薬業界よりも統合されています。スイスのシンジェンタ、ドイツのバイエル クロップサイエンス、米国のモンサント、ドイツのBASFクロッププロテクション、米国のダウアグロサイエンスに率いられた上位10社は、 2010年の総農薬生産量200万トン/485億ドルのほぼ95％を占めています。1990年代以来、研究開発の取り組みは主に遺伝子組み換え（GM）種子に重点が置かれています。モンサントとデュポンの種子子会社であるパイオニアハイブレッドの両社では、GM種子ビジネスがすでに総売上の50％以上を占めています。 2000 年から 2009 年にかけて、100 種類の新しい LMW 農薬が発売されました。しかし、年間 1 億ドルを超える売上を達成したのは 8 製品のみです。

ジェネリック医薬品は、医薬品業界よりも農業において大きな役割を果たしています。世界市場の約 70% を占めています。中国化工集団（別名 ChemChina Group）は、ジェネリック農薬の世界最大の供給業者です。イスラエルの Mahkteshim Agan とデンマークのCheminova が2 位と 3 位に続いています。これらの数十億ドル規模の企業の他に、主にインドと中国に、年間売上高が 5,000 万ドル未満の小規模企業が何百社もあります。有効成分のコスト発生率は約 33% で、医薬品よりもはるかに高いです。作物の収穫量に影響を与える気候条件に応じて、農薬の消費量と価格は年ごとに大きく変動し、供給業者にも影響を与えます。

現代の農薬の分子構造は、古い製品よりもはるかに複雑ですが、医薬品のものよりは単純です。^[23]上位10製品の平均分子量は330で、上位10製品の477と比べて低いです。医薬品のファインケミカル合成に使用される試薬と比較すると、アジ化ナトリウム、ハロゲン、硫化メチル、ホスゲン、塩化リンなどの危険な化学物質がより頻繁に使用されます。農薬会社は、特殊な設備が必要なこれらのステップのみを、有料変換契約で外注することがあります。天然の除虫菊の光安定性改変体であるピレスロイドを除いて、農薬の有効成分がキラルであることはめったにありません。除草剤の例としては、世界で長年トップセラーとなっているモンサント社のラウンドアップ（グリホサート）があります。殺虫剤では、マラチオンなどの従来の有機リン剤やγ-シハロトリンなどのピレスロイド剤が、バイエルのイミダクロプリドやシンジェンタのチアメトキサムなどのネオニコチノイド剤 、およびBASFのフィプロニルなどのピラゾール剤に置き換えられつつある。クロランタニリプロールは、デュポンの受賞歴のあるアントラニル酸ジアミドファミリーの広域スペクトル殺虫剤の最も重要な代表である。殺菌剤では、新しいクラスのストロビルリンが急速に成長しており、100億ドルの世界の殺菌剤市場の30％以上をすでに獲得している。シンジェンタのアゾキシストロビンは、最初に発売された製品である。また、BASFのF-500シリーズ、aoピラクロストロビン、クレソキシムメチル、バイエル クロップサイエンス、モンサントは、このクラスの新しい化合物を開発している。モンサント社のGenuityやSmartStaxなどの複合農薬がますます頻繁に使用されるようになっています。

ライフサイエンス以外にも、特殊化学品（場合によってはその有効成分、商品、ファインケミカル）は、冷却水塔の殺生物剤や腐食防止剤などの工業用途と、パーソナルケア製品や家庭用品などの消費者用途の両方で、広く使用されています。有効成分は、液晶ディスプレイに使用される高価格/少量のファインケミカルから、飼料添加物として使用される大量/低価格のアミノ酸まで多岐にわたります。

*ファインケミカル商人の市場規模、成長の可能性

接着剤から特殊ポリマーまで、8 つの分野における応用例を表 8 に示します。全体として、ファインケミカル業界の魅力はライフサイエンス業界よりも小さいです。完成品の売上高で表される市場全体は 1,500 億～ 2,000 億ドルで、医薬品市場の約 4 分の 1 に相当します。組み込まれたファインケミカルは推定 150 億ドルを占めます (表 5 を参照)。さらに不利な点は、大手企業の後方統合です。たとえば、オランダのAkzo-Nobel、日本のAjinomoto、フランスのDanone、台湾の Everlight Chemical Industrial Corp. 、ドイツの Evonik-Degussa 、スイスのGivaudanおよびNestlé、デンマークのNovozymes、Procter & Gamble、米国のUnilever などです。最後に、イノベーションは新しいファインケミカルの開発というよりも、むしろ既存製品の新しい処方に基づいています。イノベーションは、人間の健康とは無関係の応用分野 (NCE が非常に広範囲にわたるテストの対象となる分野) で発生する可能性が最も高くなります。

2010 年のプロプライエタリ医薬品の世界売上高は 7,350 億ドルと推定され、医薬品市場全体のほぼ 90% を占めています。ジェネリック医薬品の世界売上高は約 1,000 億ドルで、医薬品市場全体の 10% 強を占めています。単価がはるかに低いため、API 量/量ベースで市場シェアは 30% 近くになります。

ファインケミカル業界が提供する製品とサービスは、(1)「独占」、つまりカスタム製造 (CM) と (2)「標準」または「カタログ」製品の 2 つの大まかなカテゴリに分類されます。「独占」は、主に契約研究またはカスタム製造契約に基づいて提供され、ライフ サイエンス企業とのビジネスでは主流です。「標準」は他のターゲット市場で主流です。サービス集約型のカスタム製造 (CM) は、ファインケミカル業界で最も顕著な活動です。CM はアウトソーシングの反意語です。カスタム製造では、特殊化学品会社は、プロセス開発、パイロット プラント、そして最終的には有効成分またはその前身の工業規模の生産を 1 社または数社のファインケミカル会社にアウトソーシングします。製品の知的財産、および通常は製造プロセスも、顧客が所有します。顧客とサプライヤーの関係は、独占供給契約によって規定されます。協力関係の開始時に、顧客は「技術パッケージ」を提供します。これには、最も単純なバージョンでは、実験室での合成の説明と SHE の推奨事項が含まれます。この場合、約 100 万倍（10 グラム → 10 トンの量）に及ぶ全体のスケールアップは、ファインケミカル会社によって行われます。

非独占的製品、つまり「標準」または「カタログ製品」は、カスタム製造に次いでファインケミカルの2番目に重要な販売先です。ジェネリック医薬品用APIは最も重要なサブカテゴリです。特許切れのため、過去10年間で上位200の医薬品のうち60以上がパブリックドメインとなり、総売上高は1500億ドルを超えています。これと政府支援のインセンティブにより、ジェネリック医薬品の世界的な売上が急増しています。^[24] 現在、ジェネリック医薬品用APIビジネスはアジア企業が主導しています。これらの企業は、低コスト、大規模な国内市場、国内および他の規制されていない市場向けの生産における欧米メーカーと比較して豊富な製造経験など、さまざまな利点を持っています。

多目的プラントの投資コストは、製品生産量に比べて高額です。ただし、投資コストは、場所、機器のサイズ、および高度化の度合い (自動化、封じ込め、機器の品質、インフラストラクチャの複雑さなど) によって大きく異なります。米国で建設された cGMP 多目的プラントの例を表 9 に示します。2,100 万ドルの投資コストは、機器と設置のみで構成されています。建物、土地、および外部サービスは除外されています。比較のために、m ³リアクター容量あたりの投資コストを使用します。この場合、90 万ドルです。この金額には、反応容器自体のコストに加えて、供給タンク、配管、ポンプ、プロセス制御などの補助機器の相当部分のコストが含まれます。より大きなリアクターまたはより小さなリアクターを設置すると、m ³あたりの単位コストはそれぞれ指数 0.5 で減少または減少します。したがって、機器のサイズを大きくすると、キログラム (kg ⁻¹ ) あたりの製造コストは通常​​大幅に減少します。また、規制対象外の中間体のみの生産に使用される工場のコストは大幅に低くなります。製薬会社は、同じ生産能力の工場に最大 10 倍の費用を費やす傾向があります。対照的に、発展途上国、特にインドや中国での投資コストは大幅に低くなります。

原材料の消費量と変換コストは、特定のファインケミカルの製造コストを決定する 2 つの要素です。前者は主に、使用される材料の単位消費量と購入コストによって決定され、後者は、特定の生産ベイでの 1 日あたりの処理量 (キログラム単位) によって決定されます。変換コストを正確に計算することは、困難な作業です。多目的プラントでは、さまざまな製品がさまざまなスループットで生産され、さまざまな程度で設備を占有します。したがって、特定のファインケミカルの生産能力と設備利用率の両方を決定することは困難です。さらに、労働、資本、ユーティリティ、メンテナンス、廃棄物処理、品質管理などのコスト要素を明確に割り当てることはできません。

経験豊かなプロセス開発またはパイロットプラント化学者であれば、(1) 実験室での合成手順と (2) プロセスを単位操作に分解し、その標準原価を事前に決定することで、概算計算を行うことができます。より詳細な原価計算には、管理部門が関与する必要があります。管理部門が対処しなければならない問題は、使用されていない生産能力のコストを公平に割り当てる方法です。これは、需要不足のため、またはたとえば特定のプロセスに反応器が必要ないために、生産ベイの一部がアイドル状態になっていることが原因である可能性があります。

製造コストは通常​​、製品 1 キログラムあたりで報告されます。ベンチマーク (内部および外部の両方) を行うには、前述のように、ボリューム x 時間 / 出力 (VTO) が役立ちます。

ファインケミカル会社の典型的なコスト構造を表 10 に示します。現在では、1 日 8 時間働く 4 つまたは 5 つのシフト チームで構成される週 7 日のフル操業が標準となっています。生産コストの点では、これが最も有利な方式です。夜勤の給与が高くても、固定費の吸収力が高いため、十分に相殺されます。予算編成プロセスの一環として、特定のファインケミカルの製造キャンペーンの標準コストは、過去の経験に基づいて決定されます。その後、キャンペーンの実際の結果が標準と比較されます。ファインケミカル会社が信頼できる製造コスト予測を行う能力は、明確な競争上の優位性となります。

ファインケミカル業界は、そのほぼ 30 年間の歴史の中で、いくつかの好況と不況を経験してきました。最大の好況は 1990 年代後半に起こり、高用量、高容量の抗エイズ薬と COX-2 阻害剤がカスタム製造を大きく後押ししました。2000 年に「根拠のない熱狂」が終わった後、業界は 2003 年に最初の不況に見舞われました。生産能力の拡大、アジアの競合企業の出現、破滅的な M&A 活動の結果、数十億ドルの株主価値が失われました。最近の小規模な好況は、鳥インフルエンザの流行に備えて多くの国がグラクソ・スミスクラインのリレンザ(ザナミビル) とロシュのタミフル(オセルタミビル リン酸塩) を備蓄したことに関連しています。驚くべきことに、2009 年の不況の主な原因は、景気後退全体ではなく、成長の鈍化、さらには製薬業界による在庫調整でした。その結果、注文の延期やキャンセルが発生しました。この不利な展開は、多くのファインケミカル企業が発表した非常に楽観的な成長予測とは対照的でした。これらの成長予測は、投資銀行による同様に有望なセクター レポートに基づいており、そのレポートは、前の好況期の将来予測から発展したものです。ほとんどの場合、これらの予測は大幅に外れています。

2000 年代初頭の「非合理的な熱狂」の終わりと 2009 年に、業界のほぼ半数が 10% を超える売上高利益率 (ROS) を達成し、10% 未満は 5% 未満の ROS を達成しました。最悪の年である 2003 年と 2009 年には、ほぼ半数の企業が 5% 未満の ROS に苦しみました。一方、調査対象期間である 2000 年から 2009 年の間、代表的な企業、部門の平均 EBITDA/売上高比率と EBIT/売上高比率はそれぞれ 15% と 7 1⁄2% でしたが、 2000 年から 2009 年の期間では、好況時には20 % と 10～13%、不況時には 10% と 5% でした。高い数値と低い数値の間の係数2は、業界の収益性の変動性を反映しています。全体的に見て、平均的な欧米のファインケミカル企業は資本コストを下回る収益を上げており、つまり再投資適格ではない。

業界に影響を与える主なトレンドが 2 つあります。供給側では、バイオテクノロジーが急速に重要性を増しています。^[要出典]低分子ファインケミカルの合成では、生体触媒と微生物発酵の使用により、従来の有機化学よりも持続可能で経済的な生産が可能になります。バイオ医薬品などの大きな分子の合成では、これが最適な方法です。バイオ医薬品は、低分子医薬品の 3 倍の速さで年間 15% 成長すると予想されています。2010 年には上位 10 の医薬品のうち 5 つがバイオ医薬品でした (表 6 を参照)。2016 年までに 8 つに増えると予想されています (表 2 を参照)。

需要面では、ファインケミカルの主な顧客基盤である製薬業界は、需要の伸び悩み、多くの収益性の高いブロックバスター医薬品の特許切れ、新製品発売の停滞に直面している。これらの課題を抑えるために、大手企業は再編プログラムを実施している。これには、社内の化学品製造の削減と工場の廃止が含まれる。アウトソーシングは、純粋に機会主義的なアプローチから戦略的なアプローチへと移行している。これらの取り組みのプラスの影響とマイナスの影響のどちらが優勢になるかを判断することは困難である。最悪のシナリオでは、最先端の工場とプロセスを備えたトップクラスの中規模家族経営の^[27]ファインケミカル企業でさえ、開発後期段階の新しいライフサイエンス製品用のファインケミカルの少量生産に追いやられる状況が発生する可能性があります。農業用ファインケミカルでは、有効成分がより洗練され、高性能になっています。したがって、これまで業界で主流であった専用工場ではなく、多目的工場が必要になります。同様に、アウトソーシングが普及しつつあります。^[要出典]

グローバル化の結果、ファインケミカルの生産は先進国から発展途上国へと移行する。発展途上国は「低コスト/高技能」という利点だけでなく、西洋医薬品に対する国内需要の急増からも恩恵を受ける。西洋の業界リーダーのマントラにもかかわらず、アジアの製造業者のコスト優位性は持続するだろう。^[28]新興国は主にジェネリック医薬品を使用しているため、その市場シェアは拡大し続け、先発医薬品や農薬に不利益をもたらす。これはバイオ医薬品のジェネリック版であるバイオシミラーにも当てはまる。厳しいビジネス環境の結果、20世紀末の「非合理的な熱狂」の間に設立された多くの西洋のファインケミカル企業または部門は、すでにこの分野から撤退している。^[要出典]他の企業も追随するか、プライベートエクイティ企業に買収されるだろう。生き残り戦略には、もともと自動車業界で開発されたリーン生産方式の原則の導入や、付加価値チェーンの初めに契約研究を、終わりに実際の医薬品の処方を組み込むビジネスモデルの拡張などがある。しかし、この後者の戦略は業界の専門家の間では満場一致で承認されていない。^[要出典]

ファインケミカルの商用市場における需要は当初予想されたほどには伸びていないが、ファインケミカルは依然として、ファインケミカルを中核事業として運営し、ニッチ技術（主にバイオテクノロジー）を追求し、アジア市場が提供する機会を活用するという重要な成功要因を促進している経営の優れた企業にとって魅力的な機会を提供している。^[要出典]

• 化学産業
• 化学物質の商業分類
• 汎用化学品
• 石油化学
• 特殊化学品

ポラック、ピーター（2011） 。『ファインケミカルズ - 業界とビジネス（第2版）』J. Wiley & Sons。ISBN 978-0-470-62767-9 。