生体触媒

生体触媒とは、生きている（生物学的）システムまたはその一部を使用して化学反応を加速する（触媒する）ことを指します。生体触媒プロセスでは、酵素などの天然触媒が有機化合物の化学変換を行います。多かれ少なかれ分離された酵素と、まだ生きた細胞内に存在する酵素の両方がこの作業に使用されます。^{[1] [2] [3]}現代のバイオテクノロジー、特に指向性進化により、改変された酵素や非天然酵素の生産が可能になりました。これにより、古典的な有機合成化学では困難または不可能である可能性のある新しい小分子変換を触媒できる酵素の開発が可能になりました。天然酵素または改変酵素を使用して有機合成を行うことは、化学酵素合成と呼ばれ、酵素によって行われる反応は化学酵素反応に分類されます。

生体触媒は、人類が知る最も古い化学変換のいくつかを支えています。なぜなら、醸造は有史以前から行われてきたからです。醸造に関する最も古い記録は、約 6000 年前のもので、シュメール人に関するものです。

酵素と細胞全体の利用は、何世紀にもわたって多くの産業にとって重要でした。最も明らかな用途は、ワイン、ビール、チーズなどの生産が微生物の効果に依存している食品および飲料産業です。

100年以上前、生体触媒は非天然の人工有機化合物の化学変換に使用されていましたが、過去30年間で、特に製薬業界向けにファインケミカルを製造するための生体触媒の応用が大幅に増加しました。^[4]

生体触媒は酵素や微生物を扱うため、歴史的には「均一触媒」や「不均一触媒」とは別に分類されてきた。しかし、機構的に言えば、生体触媒は単に不均一触媒の特殊なケースである。^[5]

-酵素は環境中で完全に分解されるため、環境に優しいです。

- ほとんどの酵素は、通常、穏やかまたは生物学的条件下で機能するため、従来の方法ではしばしば問題となる分解、異性化、ラセミ化、転位などの望ましくない副反応の問題が最小限に抑えられます。

- 化学酵素合成用に選択された酵素は、固体支持体上に固定化できます。これらの固定化酵素は、安定性と再利用性が向上します。

-タンパク質工学、特に部位特異的変異誘発と指向性進化の発達により、酵素を改変して非自然的な反応性を可能にすることができます。改変により、基質範囲の拡大、反応速度の向上、触媒のターンオーバーの向上も可能になります。

- 酵素は基質に対して極めて高い選択性を示します。通常、酵素は 3 つの主要なタイプの選択性を示します。

• 化学選択性: 酵素の目的は単一の官能基に作用することであるため、通常は化学触媒下である程度反応する他の敏感な官能基はそのまま残ります。その結果、生体触媒反応は「よりクリーン」になる傾向があり、副反応によって生じる不純物から生成物を精製する手間のかかる作業を大幅に省略できます。
• 位置選択性とジアステレオ選択性: 酵素は複雑な三次元構造を持っているため、基質分子の異なる領域に化学的に位置する官能基を区別することができます。
• エナンチオ選択性: ほとんどすべての酵素は L-アミノ酸から作られているため、酵素はキラル触媒です。その結果、基質分子に存在するあらゆる種類のキラリティーは、酵素基質複合体の形成時に「認識」されます。したがって、プロキラル基質は光学活性生成物に変換され、ラセミ基質の両方のエナンチオマーは異なる速度で反応する可能性があります。

これらの理由、特に後者は、合成化学者が生体触媒に興味を持つようになった主な理由です。この関心は、医薬品や農薬のキラルな構成要素として、エナンチオマーが純粋な化合物を合成する必要性に主に起因しています。

生体触媒を使用してエナンチオ純粋な化合物を得る方法は、2 つの異なる方法に分けられます。

1. ラセミ混合物の速度論的分割
2. 生体触媒不斉合成

ラセミ混合物の速度論的分解では、キラルな物体 (酵素) の存在により、反応物の立体異性体の 1 つが、他の反応物の立体異性体よりも速い反応速度で生成物に変換されます。立体化学混合物は、2 つの異なる化合物の混合物に変換され、通常の方法で分離できるようになります。

生体触媒による速度論的分割は、合成アミノ酸のラセミ混合物の精製に広く利用されている。ストレッカー合成などの多くの一般的なアミノ酸合成経路では、R体とS体のエナンチオマーの混合物が得られる。この混合物は、（I）無水物を使用してアミンをアシル化し、次に（II）豚腎臓アシラーゼを使用してL体のみを選択的に脱アシル化することで精製できる。^[6]これらの酵素は通常、1つのエナンチオマーに対して非常に選択的であるため、速度に大きな差が生じ、選択的な脱アシル化が可能になる。^{[7]最終的に、2つの生成物は}クロマトグラフィーなどの古典的な技術で分離できるようになった。

このような速度論的分割の最大収率は 50% です。50% を超える収率は、間違った異性体も一部反応し、エナンチオマー過剰率が低くなることを意味します。したがって、このような反応は平衡に達する前に終了する必要があります。2 つの基質エナンチオマーが連続的にラセミ化する条件下でこのような分割を実行できる場合、理論上はすべての基質をエナンチオ純粋な生成物に変換できます。これを動的分割と呼びます。

生体触媒による不斉合成では、非キラルな単位がキラルになり、さまざまな立体異性体が異なる量で形成されるようになります。キラリティーは、キラルな酵素の影響によって基質に導入されます。酵母は、ケトンのエナンチオ選択的還元のための生体触媒です。

バイヤー・ビリガー酸化は生体触媒反応のもう一つの例です。ある研究では、特別に設計されたカンジダ・アンタルクティカの変異体が、追加の溶媒なしで20℃でアクロレインとアセチルアセトンとのマイケル付加反応に効果的な触媒であることがわかりました。 ^[8]

別の研究では、ラセミ体のニコチン（図3のS-エナンチオマーとR-エナンチオマーの混合物1）を、 S-アミンエナンチオマーのみをイミン2に酸化できるアスペルギルス・ニガーから単離されたモノアミン酸化酵素と、イミン2をアミン1に戻すことができるアンモニア-ボラン還元カップルを含むワンポット手順で脱ラセミ化する方法を示しています。^[9]このようにして、S-エナンチオマーは酵素によって継続的に消費され、R-エナンチオマーが蓄積されます。純粋なSを純粋なRに 立体反転させる ことも可能です。

最近、光酸化還元触媒が生体触媒に応用され、これまで不可能だったユニークな変換が可能になりました。光酸化還元化学は、光を利用してフリーラジカル中間体を生成します。^{[10]これらのラジカル中間体はアキラルであるため、外部のキラル環境が提供されない場合は、生成物のラセミ混合物が得られます。酵素は}活性部位内にこのキラル環境を提供し、特定の立体配座を安定化させ、1つのエナンチオ純粋な生成物の形成を促進します。^[11]光酸化還元を利用した生体触媒反応は、2つのカテゴリに分類されます。

1. 内部補酵素/補因子光触媒
2. 外部光触媒

特定の一般的な水素原子移動 ( HAT ) 補因子 ( NADPHおよびフラビン) は、一電子移動 ( SET ) 試薬として機能することができる。^{[11] [12] [13]}これらの種は照射なしでも HAT が可能であるが、可視光照射により酸化還元電位が約 2.0 V 増加する。^[14]それぞれの酵素 (通常はエン還元酵素) と組み合わせると、この現象は化学者によってエナンチオ選択的還元法の開発に利用されてきた。例えば、中サイズのラクタムは、エン還元酵素のキラルな環境下で、NADPH からのエナンチオ選択的 HAT によって停止される還元的、ボールドウィン優先のラジカル環化によって合成できる。^[15]

光酸化還元を利用した生体触媒反応の2番目のカテゴリーは、外部光触媒（PC）を使用する。広範囲の酸化還元電位を持つ多くの種類のPCを利用できるため、補因子を使用する場合に比べて反応の調整可能性が高くなります。 ローズベンガルと外部PCは、酸化還元酵素と連携して、中サイズのα-アシルケトンをエナンチオ選択的に脱アシル化するために使用されました。 [ ^16]

外部 PC の使用には、いくつかの欠点があります。たとえば、外部 PC は結合基質と非結合基質の両方と反応する可能性があるため、通常、反応設計が複雑になります。非結合基質と PC の間で反応が発生すると、エナンチオ選択性が失われ、他の副反応が発生する可能性があります。

バイオ酵素はバイオ触媒でもあります。バイオ酵素は、有機廃棄物、ジャガリー、水を 3:1:10 の割合で 3 か月間発酵させて作られます。土壌微生物の個体数を増やし、堆肥化と分解を加速させるため、触媒に含まれています。土壌を修復します。最高の有機液体肥料の 1 つです。水で希釈して使用します。

• Mortison, JD; Sherman, DH (2010). 「化学酵素合成のフロンティアと機会」J Org Chem . 75 (21): 7041–51. doi :10.1021/jo101124n. PMC  2966535 . PMID  20882949.
• Kim, Jinhyun; Lee, Sahng Ha; Tieves, Florian; Paul, Caroline E.; Hollmann, Frank; Park, Chan Beum (2019年7月5日)。「光触媒としてのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド」。Science Advances。5 ( 7 ): eaax0501。doi:10.1126/sciadv.aax0501。^[17]

• 酵素一覧
• 工業用酵素

• オーストリア産業バイオテクノロジーセンター公式ウェブサイト
• バイオ触媒研究センター - CoEBio3
• エクセター大学 - バイオ触媒センター
• バイオ触媒およびバイオプロセスセンター - アイオワ大学
• デルフト工科大学 - 生体触媒と有機化学 (BOC)
• KTH ストックホルム - 生体触媒研究グループ
• ハンブルク工科大学バイオ触媒技術研究所 (TUHH)
• バイオカスケードプロジェクト