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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ə ˌ t ɔːr v ə ˈ s t æ t ən / |
| 商号 | リピトール、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a600045 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 12% |
| 代謝 | 肝臓（CYP3A4） |
| 消失半減期 | 14時間 |
| 排泄 | 胆管 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.125.464 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ２Ｏ５ |
| モル質量 | 558.650 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
アトルバスタチンは、高リスク者の心血管疾患を予防し、異常な脂質レベルを治療するために使用されるスタチン薬です。[4]心血管疾患の予防には、スタチンが第一選択薬です。[4]経口摂取します。[4]
一般的な副作用には、関節痛、下痢、胸焼け、吐き気、筋肉痛などがあります。[4]重篤な副作用には、横紋筋融解症、肝臓障害、糖尿病などがあります。 [4]妊娠中に使用すると胎児に悪影響を与える可能性があります。[4]すべてのスタチンと同様に、アトルバスタチンは、コレステロールの生成に関与する肝臓内の酵素であるHMG -CoA還元酵素を阻害することによって作用します。[4]
アトルバスタチンは1986年に特許を取得し、1996年に米国で医療用として承認されました。[4] [5]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[6]ジェネリック医薬品として入手可能です。[4] [7] 2022年には、米国で最も処方されている薬となり、 2,700万人以上の人々に対して1億900万件以上の処方箋が発行されました。[8] [9]オーストラリアでは、2017年から2023年の間に最も処方されている薬のトップ10にランクインしました。[10]
医療用途
アトルバスタチンの主な用途は、脂質異常症の治療と心血管疾患の予防である。[11]
脂質異常症
- 高コレステロール血症[12]（ヘテロ接合性家族性および非家族性）および混合性脂質異常症（フレドリクソンIIa型およびIIb型）は、総コレステロール、LDL-C [13] 、アポB [14] 、トリグリセリド[15]、およびCRP [ 16]を低下させ、 HDLレベルを上昇させます。
- 小児におけるヘテロ接合性家族性高コレステロール血症[12]
- ホモ接合性家族性高コレステロール血症[12] [17]
- 高トリグリセリド血症（フレドリクソンIV型）
- 原発性異常ベータリポタンパク血症（フレドリクソンIII型）
- 複合型高脂血症[18]
心血管疾患
- 年齢、喫煙、高血圧、低HDL-C、早期心臓病の家族歴などの危険因子を持ち、冠動脈疾患の証拠がまだ現れていない人における心臓発作、脳卒中、および血行再建手術の必要性の一次予防。[3]
- 全死亡率、心筋梗塞、脳卒中、主要な冠動脈イベント、虚血性心疾患、および冠動脈疾患が確立した人の血行再建の二次予防。 [19] [20] [21]効果は用量依存的であり、高用量で増幅されます。高用量を使用する場合は、肝機能検査の綿密なモニタリングが必要です。 [20] [22]
- 2型糖尿病患者における心筋梗塞および脳卒中の予防[23] [24] [25]
2014年のメタアナリシスでは、急性冠症候群患者のプラーク容積を減少させるのに、高用量スタチン療法は中等度または低用量スタチン療法に比べて有意に優れていることが示されました。[26]高用量アトルバスタチンとロスバスタチンの効果を比較したSATURN試験でも、これらの結果が確認されました。[27]
腎臓病
系統的レビューとメタアナリシスから、スタチン、特にアトルバスタチンは腎機能（eGFR）の低下と尿中タンパク質排泄の重症度の両方を軽減し、[28] [29] [30]高用量の方がより大きな効果を示すという証拠があります。[29] [30]スタチンが腎不全のリスクを軽減するかどうかについては矛盾したデータがあります。[28]心臓手術前のアトルバスタチンを含むスタチンは急性腎障害を予防しません。[31]
造影剤（CM）投与前にアトルバスタチン療法で前処置すると、心臓カテーテル法、冠動脈造影（CAG）または経皮的冠動脈形成術（PCI）などの介入処置を受ける既存の慢性腎臓病（CKD）（eGFR < 60mL/分/1.73m2）の患者における造影剤誘発性急性腎障害（CI-AKI）のリスクを軽減できます。[32] [33] [34] 21のRCTのメタアナリシスでは、高用量（80 mg）アトルバスタチン療法は、通常用量または低用量スタチン療法よりもCI-AKIの予防に効果的であることが確認されました。[32]アトルバスタチン療法はCM投与後の院内透析の予防にも役立ちますが、CI-AKIに関連する全死亡率を低下させるという証拠はありません。[32] [33]全体的に、スタチン療法は、投与量に関係なく、無治療またはプラセボよりもCI-AKIのリスクを軽減する効果が高いという結論が出ています。[32] [33] [34] [35]
管理
スタチン（主にシンバスタチン）は、2型糖尿病を患い心血管疾患リスクが高い人の脂質異常症を管理するためにフィブラートとの併用で臨床試験で評価されてきましたが、ほとんどの心血管疾患の結果に対する臨床的利益は限られています。[36] [37]
半減期の短いスタチンは夕方に服用するとより効果的であるため、体内の自然なコレステロール生成が最も高いときに効果が最大になります。最近のメタ分析では、アトルバスタチンなどの半減期の長いスタチンも、夕方に服用するとLDLコレステロールを下げるのに効果的である可能性があることが示唆されました。[38]しかし、心臓病患者におけるアトルバスタチンのメタ分析に含まれる唯一の研究では、朝と夕方のどちらの投与がLDLコレステロールを下げるのに効果的であるかを具体的に調査していませんでした。[39]この試験では、投与時間に関係なく、アトルバスタチンは総コレステロール、LDLコレステロール、トリグリセリドを低下させ、HDLコレステロール値を上げるのに非常に効果的であることが確認されました。[39]したがって、アトルバスタチンは、コンプライアンスを損なわないように、患者にとって最も都合の良い時間に毎日同じ時間に服用する必要があります。
特定の集団
- 老年患者：健康な高齢者のアトルバスタチンの血漿濃度は若年成人よりも高い。[3]しかし、臨床データによると、この集団と65歳未満の成人では、どの用量でもLDLコレステロールと心血管イベントが同様に減少することが示唆されている。[40] [41] [42]
- 小児：この集団に関する薬物動態データは入手できない。[3]
- 性別：血漿濃度は一般的に女性の方が男性よりも高いが、LDL減少の程度には男性と女性の間に臨床的に有意な差はない。[3]
- 腎機能障害：腎臓疾患はアトルバスタチンの血漿濃度に統計的に有意な影響を与えず、用量調整の検討は患者の全体的な健康状態を考慮して行うべきである。[43] [信頼できない医学的情報源] [44] [信頼できない医学的情報源]
- 血液透析：スタチン（アトルバスタチン20mgを含む）には、総コレステロール値/LDLコレステロール値の臨床的意義のある低下にもかかわらず、血液透析を受けている成人（糖尿病および/または既存の心血管疾患を持つ人を含む）における非致死性心筋梗塞、脳卒中、および心血管疾患による死亡を最小限に抑えるという明確で有意な臨床的利点がないことを示す中程度から高品質のエビデンスがあるが、[45] [信頼できない医学的情報源] [46]、中程度の強度のスタチン療法を受けた血液透析を受けている人は、全死亡リスクが低いというエビデンスがある。[47]
- しかし、アトルバスタチンに関するデータ（事後解析）は、ベースラインのLDLコレステロールが3.75 mmol/Lを超える人では、複合心臓イベント、心臓および全死因死亡率を低下させるのに依然として有益である可能性があることを明らかにした。 [48] [信頼できない医学的情報源] SHARP研究では、LDLコレステロール低下治療（スタチン/エゼチミブの併用など）は、透析を受けている人を含むCKD患者の重大なアテローム性動脈硬化性イベントのリスクを軽減するのに効果的であると示唆されたが、血液透析を受けている人のサブグループ解析では有意な利点は明らかにされなかった。[49] [信頼できない医学的情報源]血液透析がスタチンレベルに何らかの影響を与えるかどうかは、これらの主要な試験では具体的には扱われなかった。
- 肝機能障害：進行した肝硬変患者では薬物濃度の上昇がみられることがある。[3]これらの懸念にもかかわらず、2017年の系統的レビューと入手可能な証拠の分析では、アトルバスタチンなどのスタチンは安定した無症状の肝硬変では比較的安全に使用でき、肝疾患の進行や死亡のリスクを軽減する可能性があることが示された。[50]
禁忌
- 活動性肝疾患：胆汁うっ滞、肝性脳症、肝炎、黄疸
- 妊娠：アトルバスタチンは胎児異常を引き起こす可能性は低いが、低出生体重や早産に関連する可能性がある。[51]
- 授乳：他のスタチン系薬剤は少量でも母乳に移行することが分かっているが、アトルバスタチンについては特に研究されていない。[3]授乳中の乳児の脂質代謝を阻害するリスクがあるため、アトルバスタチンは授乳と互換性があるとは考えられていない。[52]
- アトルバスタチンの投与開始後に、CPK値が著しく上昇している場合、またはミオパチーが疑われるか診断された場合。非常に稀に、アトルバスタチンが横紋筋融解症を引き起こすことがあり、[53] 、ミオグロビン尿による急性腎障害につながる非常に重篤な場合があります。横紋筋融解症が疑われるか診断された場合は、アトルバスタチン療法を直ちに中止してください。[54]シクロスポリン、フィブリン酸誘導体、エリスロマイシン、ナイアシン、アゾール系抗真菌薬との併用により、ミオパチーを発症する可能性が高まります。[3]
副作用
選考科目
- 2型糖尿病は少数の人に見られ、スタチン全体のまれなクラス効果です。[55] [56] [57]スタチンを開始する前から、例えば空腹時血糖値の上昇など、複数のリスク要因のために糖尿病を発症するリスクがすでに高かった人では、2型糖尿病が発生する可能性が高いようです。[58]しかし、致死的および非致死的な脳卒中、致死的な冠状動脈性心疾患、および非致死的な心筋梗塞を予防するスタチン療法の利点は顕著です。[59]ほとんどの人にとって、スタチン療法の利点は糖尿病を発症するリスクをはるかに上回ります。[60] 2010年のメタ分析では、4年間スタチンで治療された255人ごとに、主要な冠動脈イベントが5.4件減少し、糖尿病の新規症例は1件のみであったことが実証されました。[60]
- いくつかの症例研究および臨床試験では、プラセボと比較して、軽度の筋肉痛または筋力低下が報告されている（約3％）。[61] [62]しかし、ランダム化比較試験の大規模なメタアナリシスでは、この増加は症例の90％でスタチン療法とは関係がなかった。[62]より高用量のスタチンを服用している患者では、同様に筋肉痛と筋力低下のわずかな増加（5％）が認められたが、用量反応関係の明確な証拠はなかった。アトルバスタチンによる治療期間が筋肉関連の副作用のリスクを増大させる可能性は低い。なぜなら、ほとんどが治療開始後1年以内に発生し、その後はリスクがそれ以上増大しないからである。[62]アトルバスタチンの長期にわたる既知の心血管系への利点は、筋肉関連の副作用の低いリスクを上回っている。[63] [62]
- スタチン誘発性横紋筋融解症はまれで、スタチンを服用している人の0.1％未満に発生します。[64] [65] [66]スタチン誘発性横紋筋融解症は、他のスタチン関連筋肉症状と同様に、治療開始後1年間に最も一般的に発生しますが、治療中いつでも発生する可能性があります。[64]スタチン誘発性横紋筋融解症のリスク要因には、高齢、腎機能障害、高用量スタチン、スタチンの分解を低下させる薬剤（CYP3A4阻害剤など）またはフィブラートの使用などがあります。[66]
- 持続的な肝酵素異常（通常は肝トランスアミナーゼの上昇）が記録されている。[67]プラセボではなくアトルバスタチン10～80 mgを投与された人の0.5%で、正常値の3倍の上昇が記録された。 [68]このスタチンの添付文書の使用説明書には、アトルバスタチン治療を開始する前に臨床検査で肝機能を評価し、臨床的に必要な場合は定期的に繰り返す必要があると規定されている。これは通常、臨床医の判断による。このスタチンの添付文書には、肝臓異常が検出された場合の処置が推奨されている。最終的には、処方医の判断による。[3]
一般
臨床試験ではアトルバスタチンを服用した人の1～10%に以下の症状が現れることが示されています。
他の
空腹時血糖値の上昇
アトルバスタチンは、特に2型糖尿病患者において、2年間にわたり空腹時血糖値のわずかな上昇と関連しているが、証拠は矛盾しており、この上昇の臨床的意義は明らかにされていない。[69] [70] [71] 2型糖尿病患者には定期的な血糖モニタリングが推奨される場合がある。
認知
アトルバスタチンを含むすべてのスタチンで、可逆的な記憶喪失や混乱がまれに報告されているが、スタチンの使用と認知障害との関連を示す十分な証拠はなく、認知機能に対するリスクは、心血管疾患や脳血管疾患に対するスタチン療法の遵守による有益な効果を上回る可能性が高い。[72] [73] [74] [75]
膵炎
2012年のメタアナリシスでは、スタチン療法は血中トリグリセリド値が正常または軽度に上昇している人の膵炎のリスクを軽減する可能性があることが判明しました。[76]
勃起不全
スタチンは勃起不全に良い効果があるようです。[77] [78]
インタラクション
フィブラート系薬剤は、スタチンとの併用または単独療法で重度または難治性の混合型高脂血症に使用できる薬剤のクラスです。スタチンとフィブラート系薬剤クラス（ゲムフィブロジル、フェノフィブラートなど）の併用によりミオパチーや横紋筋融解症のリスクが増加する可能性があることが研究で示唆されていますが、アトルバスタチンとの関連性を確証するには十分な証拠がありません。[79] [80] [81] [82] [83] [84]
アトルバスタチンをイトラコナゾール[85]、テリトロマイシン、ボリコナゾールなどのCYP3A4阻害剤と併用すると、アトルバスタチンの血清濃度が上昇し、副作用を引き起こす可能性があります。ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾール、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、シクロスポリン、プロテアーゼ阻害剤、ベラパミルなどの他のCYP3A4阻害剤では、このような副作用が起こる可能性は低く、[86]アミオダロンやアプレピタントなどの他のCYP3A4阻害剤では、まれにしか起こりません。[54]多くの場合、CYP3A4誘導剤であるボセンタン、ホスフェニトイン、フェニトインは、アトルバスタチンの血漿濃度を低下させる可能性があります。しかし、稀ではあるが、CYP3A4誘導剤でもあるバルビツール酸、カルバマゼピン、エファビレンツ、ネビラピン、オキシカルバゼピン、リファンピシン、リファマイシン[87]は、アトルバスタチンの血漿濃度を低下させる可能性がある。経口避妊薬はノルエチステロンとエチニルエストラジオールのAUC値を上昇させるため、アトルバスタチンを服用している女性が経口避妊薬を選択する際には、これらの上昇を考慮する必要がある。[3]
制酸剤はまれにスタチン系薬剤の血漿濃度を低下させることがあるが、LDL-C低下効果には影響を及ぼさない。[88]
ナイアシンはミオパシーや横紋筋融解症のリスクを高めることも証明されている。[54]
一部のスタチンは、ワルファリンやジゴキシンなどの他の薬剤の濃度を変化させ、効果の変化や臨床モニタリングの必要性につながる可能性があります。[54]アトルバスタチンによるジゴキシン濃度の上昇は、曲線下面積（AUC）で1.2倍の上昇であり、軽微な薬物間相互作用をもたらします。米国心臓協会は、ジゴキシンとアトルバスタチンの併用は合理的であると述べています。[89]他のスタチンとは対照的に、アトルバスタチンはワルファリン濃度と臨床的に意味のある相互作用をしません（ピタバスタチンと同様）。[89]
ビタミンDの補給はアトルバスタチンと活性代謝物の濃度を低下させるが、相乗的にLDLと総コレステロールの濃度を低下させる。[90]
グレープフルーツジュースの成分は、腸のCYP3A4の阻害剤として知られています。アトルバスタチンと一緒にグレープフルーツジュースを飲むと、Cmaxと曲線下面積（AUC）が増加する可能性があります。この発見は当初毒性の懸念を引き起こし、2000年には、アトルバスタチンを服用している人は「監督なしで」グレープフルーツジュースを摂取すべきではないと推奨されました。[91]主に低用量のアトルバスタチンに対するグレープフルーツジュースの摂取の影響を調べた小規模研究（主に若い参加者を使用）では、グレープフルーツジュースはアトルバスタチンの血中濃度を上昇させ、副作用のリスクを高める可能性があることが示されました。[92] [93] [94]グレープフルーツジュース摂取の影響を評価した研究では、アトルバスタチンの最高用量（1日80 mg）を服用している参加者は含まれていない。 [92] [93] [94]この用量は、心血管疾患（心臓発作や虚血性脳卒中など）の病歴がある人や心血管疾患のリスクが高い人に処方されることが多い。アトルバスタチンを服用している人は、グレープフルーツジュースを飲む前に医師または薬剤師に相談してください。グレープフルーツジュースの摂取がアトルバスタチンに与える影響は、ジュースの摂取量や摂取頻度、さらには異なるバッチやブランド間のジュースの成分、品質、調理方法などの要因によって異なるためです。[95]
アトルバスタチンをコルヒチンと併用すると、ミオパチーが数例報告されている。[3]
作用機序
他のスタチンと同様に、アトルバスタチンはHMG-CoA 還元酵素の競合的阻害剤です。しかし、他のほとんどの化合物とは異なり、完全に合成された化合物です。HMG-CoA 還元酵素は、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素 A (HMG-CoA) からメバロン酸への還元を触媒します。これは、肝臓のコレステロール生合成の律速段階です。酵素を阻害すると、コレステロールの新規合成が減少し、肝細胞上の低密度リポタンパク質受容体 ( LDL 受容体)の発現が増加します。これにより、肝細胞による LDL の取り込みが増加し、血中の LDL コレステロールの量が減少します。他のスタチンと同様に、アトルバスタチンも血中トリグリセリド値を低下させ、 HDL コレステロール値をわずかに上昇させます。
急性冠症候群の患者では、高用量アトルバスタチン治療がプラーク安定化の役割を果たす可能性がある。[96] [97]高用量のスタチンは抗炎症作用があり、壊死性プラークコアの縮小を促し、内皮機能を改善してプラークの安定化をもたらし、時にはプラーク退縮をもたらす。[97] [96]二次血栓性脳卒中の再発予防の一形態として高用量アトルバスタチンを使用することについても同様の考え方がある。[98] [65] [99]
薬力学
アトルバスタチンの主な作用部位は肝臓であり、コレステロール合成とLDL除去の両方の主要部位である。LDL-C減少の程度と相関するのは、全身の薬剤濃度ではなく、アトルバスタチンの投与量である。[3] Cochraneの系統的レビューでは、血中脂質に対するアトルバスタチンの投与量関連の影響が判定された。1日10～80mgの投与量範囲で、総コレステロールは27.0～37.9%、LDLコレステロールは37.1～51.7%、トリグリセリドは18.0～28.3%減少した。[100]
薬物動態
吸収
アトルバスタチンは経口摂取すると急速に吸収され、最大血漿濃度に達する時間（T max）はおよそ1～2時間です。この薬剤の絶対バイオアベイラビリティは約14％ですが、 HMG-CoA還元酵素活性の全身利用能は約30％です。アトルバスタチンは腸管クリアランスと初回通過代謝が高く、これが全身利用能が低い主な原因です。アトルバスタチンを食事と一緒に投与すると、 C max（吸収速度）が25％低下し、 AUC （吸収範囲）が9％低下しますが、食事はアトルバスタチンの血漿LDL-C低下効果に影響しません。夕方の投与は、C maxとAUCをそれぞれ30％低下させることが知られています。しかし、投与時間はアトルバスタチンの血漿LDL-C低下効果に影響しません。
分布
アトルバスタチンの平均分布容積は約 381 L です。タンパク質結合率が高く (≥98%)、研究によりヒトの母乳中に分泌される可能性が高いことが示されています。
代謝
アトルバスタチンの代謝は主にシトクロム P450 3A4の 水酸化によって行われ、活性オルト-およびパラ-水酸化代謝物、ならびにさまざまなベータ酸化代謝物が形成されます。オルト-およびパラ-水酸化代謝物は、全身性HMG-CoA 還元酵素活性の 70% を担っています。オルト-ヒドロキシ代謝物は、グルクロン酸抱合によってさらに代謝されます。CYP3A4 アイソザイムの基質として、CYP3A4 の阻害剤および誘導剤の影響を受けやすく、それぞれ血漿濃度の上昇または低下を引き起こします。この相互作用は、既知の CYP3A4 アイソザイム阻害剤であるエリスロマイシンの同時投与でin vitro でテストされ、アトルバスタチンの血漿濃度の上昇をもたらしました。アトルバスタチンはシトクロム 3A4 の阻害剤でもあります。
排泄
アトルバスタチンは主に肝臓の 胆汁排泄によって排泄され、尿中に回収されるのは 2% 未満です。胆汁排泄は肝臓および/または肝外代謝に続いて行われます。腸肝再循環は起こらないようです。アトルバスタチンの排泄半減期は約14 時間です。注目すべきは、HMG-CoA 還元酵素阻害活性の半減期は 20～30 時間であると思われることです。これは活性代謝物によるものと考えられています。アトルバスタチンは、薬物吸収中に薬物を腸管腔内に送り返す腸管P 糖タンパク質排出トランスポーターの基質でもあります。[54]
肝不全では、アトルバスタチンの血漿濃度は併発する肝疾患によって大きく影響を受けます。Child-Pugh ステージ A 肝疾患の患者では、C maxと AUC の両方が 4 倍増加します。Child Pugh ステージ B 肝疾患の患者では、C maxが 16 倍、AUC が 11 倍増加します。
高齢者（65 歳以上）は若年成人と比較してアトルバスタチンの薬物動態が変化し、平均AUCとCmax値はそれぞれ40％と30％高くなります。さらに、健康な高齢者はどの用量でもアトルバスタチンに対する薬力学的反応がより強く現れるため、この集団では有効用量が低くなる可能性があります。[3]
薬理遺伝学
いくつかの遺伝子多型がスタチン関連の副作用の増加に関連している可能性があり、SLCO1B1遺伝子の一塩基多型（SNP）では、多型を持たない人よりもスタチン関連ミオパチーの発生率が45倍高いことが示されている[101]。
遺伝子変異とアトルバスタチンに対する多様な反応を示す研究はいくつかある。[102] [103]白人集団においてゲノムワイドな意義を示した多型は、アポE領域のSNPであるrs445925、[102] rs7412、[102] [103] rs429358 [103]およびrs4420638 [102]であり、アトルバスタチンで治療した場合、遺伝子型に応じて多様なLDL-c反応を示した。[102] [103]白人においてゲノムワイドな意義を示した別の遺伝子変異は、LPA遺伝子のSNP rs10455872であり、これはLp(a)レベルの上昇につながり、アトルバスタチンに対するLDL-c反応を明らかに低下させる。[102]これらの研究は白人集団を対象としたものであり、アトルバスタチンの薬物動態と治療反応に影響を与える可能性のあるより多くの多型を特定するために、異なる民族で大規模なコホートによるさらなる研究を実施する必要がある。[102]
化学合成
パーク・デイビス社での新薬発見中に行われたアトルバスタチンの最初の合成は、ラセミ体から始め、続いてキラルクロマトグラフィーでエナンチオマーを分離するというものでした。アトルバスタチンの初期のエナンチオ選択的合成法では、エステルキラル補助剤を使用して、ジアステレオ選択的アルドール反応により、2つのアルコール官能基のうち最初のものの立体化学を設定しました。[104] [105]
化合物が前臨床開発段階に入ると、プロセス化学により費用対効果が高くスケーラブルな合成法が開発された。[104]アトルバスタチンの場合、合成全体の重要な要素は最終薬物物質の立体化学的純度を確保することであり、したがって最初の立体中心を確立することが全体設計の重要な側面となった。アトルバスタチンの最終的な商業生産はキラルプールアプローチに依存しており、最初のアルコール官能基の立体化学が合成に持ち込まれ、安価で入手しやすい植物由来の天然物であるイソアスコルビン酸が選択された。[104] [106]
アトルバスタチンカルシウム 複合体は、 2つのアトルバスタチンイオン、1つのカルシウムイオン、および3つの水分子で構成されています。[107] [より良い情報源が必要]
歴史
1982年にワーナー・ランバート社に化学者として雇われたブルース・ロスは、コード名CI 981の「実験化合物」を合成した。これは後にアトルバスタチンと呼ばれるようになった。 [108] [109]これは1985年8月に初めて作られた。 [104] [108] [110] [111] [112]ワーナー・ランバート社の経営陣は、アトルバスタチンがライバルのメルク社の希少疾病用医薬品ロバスタチン（商品名メバコール）の模倣版ではないかと懸念していた。1987年に初めて販売されたメバコールは業界初のスタチンであり、メルク社の合成バージョンであるシンバスタチンは開発の最終段階にあった。[109]それにもかかわらず、ブルース・ロスと彼の上司であるロジャー・ニュートンとロナルド・クレスウェルは1985年に会社の幹部を説得し、この化合物を高額な臨床試験に移行させました。アトルバスタチンとシンバスタチンを比較した初期の結果では、アトルバスタチンの方が効力があり、副作用が少ないことが示されました。[109]
1994年、メルク社が資金提供した研究結果がランセット誌に掲載され、スタチンがコレステロールを下げる効果があると結論づけられ、「スタチンは『悪玉』LDLコレステロールを減らすだけでなく、心臓病患者の致命的な心臓発作を大幅に減少させることも初めて証明された」とされた。[109] [113]
1996年、ワーナー・ランバートはファイザーとリピトールの販売に関する共同マーケティング契約を締結し、2000年にファイザーはワーナー・ランバートを902 億ドルで買収した。[114] [104] [110] [111]リピトールは1996年までに市場に出回っていた。 [112] [115] 2003年までに、リピトールは米国で最も売れている医薬品となった。[108] 1996年から2012年まで、リピトールの商標名で、アトルバスタチンは史上世界で最も売れた医薬品となり、約14年 半で1250億ドル以上の売上を記録した。 [116]ピーク時には年間130億ドルの売上を記録した。[117]リピトールだけで「長年にわたりファイザー社の年間収益の4分の1を占めていた」[116]
ファイザーのアトルバスタチンの特許は2011年11月に失効した。[118]
社会と文化
経済
アトルバスタチンは比較的安価である。[7]米国の患者保護および医療費負担適正化法（PPACA）の規定により、米国予防サービスタスクフォース（USPSTF）の推奨に基づき、40～75歳の成人に対するアトルバスタチン10mgおよび20mgの費用は健康保険でカバーされる可能性がある。[119] [120] [121]一部の保険では他のスタチンのみがカバーされる。[122] [123]
ブランド名
アトルバスタチンカルシウム錠はリピトールというブランド名で販売されている。[124]ファイザー社は、アトルバスタチン/アムロジピンなどの他の薬剤と組み合わせてこの薬剤をパッケージングしている。[125]
ファイザーのリピトールに関する米国特許は2011年11月30日に失効した。[126]当初、ジェネリックのアトルバスタチンはワトソン・ファーマシューティカルズとインドのランバクシー・ラボラトリーズによってのみ製造されていた。ジェネリック版の価格は、2012年5月に他のメーカーが薬の供給を開始するまで、他のジェネリックのレベル（1か月分で10ドル以下）まで下がることはなかった。[127]
他の国では、アトルバスタチンカルシウムは、ジェネリック医薬品メーカーによって、アトリス、アトルリップ、アトルバ、アトルバスタチンテバ、アトルバスタチンパークデイビス、アバス、カーディル、リプリマー、リトルバ、マクトール、オルベオス、プレベンコール、ソルティス、ステーター、タホル、トリド、トルバカード、トルバスト、トータリップ、チューリップ、ザレーター、ザレーターなど、さまざまなブランド名で錠剤の形で製造されています。[128] [129]ファイザーもザレーターという名前で独自のジェネリック版を製造しています。[130]
米国では、アップジョンがファイザーから分離した後、リピトールはビアトリスによって販売されている。 [131] [132]
医薬品のリコール
2012年11月9日、インドの製薬会社ランバクシー・ラボラトリーズ社は、米国でアトルバスタチンのジェネリック版10、20、40mgの用量を自主的に回収した。[133] [134] [135] 90錠と500錠入りのボトルに包装されたアトルバスタチンのロットは、砂粒大（1mm未満 ）の非常に小さなガラス粒子による汚染の可能性があるため回収された。FDAは汚染による被害の報告を受けていない。[133]ランバクシー社はまた、2012年8月と2014年3月に10ミリグラム錠のボトルの回収を発表した。これは、ボトルに20ミリグラム錠が入っている可能性があり、投薬ミスを引き起こす可能性があるという懸念があったためである。[136] [137]
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