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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ɒ s əl ˈ t æ m ɪ v ɪər / |
| 商号 | タミフル、その他 |
| その他の名前 | GS-4104 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a699040 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | ノイラミニダーゼ阻害剤 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | >80% [4] |
| タンパク質結合 | 42%（親薬）、3%（活性代謝物）[4] |
| 代謝 | 肝臓、オセルタミビルカルボキシレート[4] |
| 消失半減期 | 1～3時間、6～10時間（活性代謝物）[4] |
| 排泄 | 尿（オセルタミビルカルボキシレートとして90%以上）、糞便[4] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ４ |
| モル質量 | 312.410 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
オセルタミビルは、タミフルなどのブランド名で販売されており、インフルエンザを引き起こすウイルスであるインフルエンザA型およびB型の治療と予防に用いられる抗ウイルス薬です。[5]多くの医療機関は、感染後最初の症状が出てから48時間以内に合併症がある、または合併症のリスクが高い人に推奨しています。[ 6]彼らは、感染リスクが高い人の感染予防に推奨していますが、一般の人には推奨していません。[6]米国疾病予防管理センター（CDC）は、感染後最初の症状が出てから48時間以内に来院したリスクの低い人を治療するために臨床医の裁量を推奨しています。[6] [7] [8]錠剤または液体として経口摂取します。[5]
オセルタミビルに関する勧告は、勧告に対する批判と同様に議論の的となっている。[6] [9] [10] [11] 2014年のコクランレビューでは、オセルタミビルは入院を減らさず、インフルエンザの合併症の減少の証拠もないと結論付けられた。[11] 2つのメタ分析では、健康な人に対する利点はリスクを上回らないと結論付けられた。[12] [13]また、治療が高リスク集団の入院または死亡のリスクを変えるかどうかに関する証拠はほとんど見つからなかった。[12] [13]しかし、別のメタ分析では、オセルタミビルは個人レベルおよび家庭レベルでインフルエンザの予防に効果的であることが判明した。 [ 14 ]
一般的な副作用としては、嘔吐、下痢、頭痛、睡眠障害などがある。[5]その他の副作用としては、精神症状や発作などがある。[5] [15] [16]米国では、妊娠中のインフルエンザ感染に推奨されている。[1]少数の妊婦が服用したが、問題の兆候は見られなかった。[1]腎臓に問題のある人は用量調整が必要になる場合がある。[5]
オセルタミビルは1999年に米国で医療用として承認されました。[5]これは経口で使用できる最初のノイラミニダーゼ阻害剤でした。 [17]これは世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されていますが、2017年に「補完的」なステータスに格下げされました。[18] [19] [20 ]ジェネリック版は2016年に米国で承認されました。[21] [22] 2022年には、米国で205番目に処方される薬となり、100 万回以上の処方がありました。[23] [24]
医療用途
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オセルタミビルは、インフルエンザA型およびB型ウイルスによるインフルエンザの予防と治療に使用されます。 [5] [25]これは世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[20] WHOは、入院中の重篤な患者におけるインフルエンザウイルス感染が確定または疑われる重篤な病気に対するオセルタミビルの使用を支持しています。[20]オセルタミビルのリスクとベネフィットの比率は議論の的となっています。[10] [11] 2017年に、費用対効果が低いことから、オセルタミビルはコアリストから補完リストに移動されました。[26]専門家委員会は、オセルタミビルがインフルエンザの重篤な患者向けおよびインフルエンザパンデミックへの備えのためのモデルリストに含まれている唯一の薬剤であることを認識し、EMLおよびEMLcからオセルタミビルを削除することを推奨しませんでした。 [ 18]しかし、委員会は、2009年にオセルタミビルがモデルリストに掲載されて以来、季節性インフルエンザとパンデミックインフルエンザに関する新たな証拠により、オセルタミビルが関連する臨床結果に与える影響の大きさに関する以前の推定値が低下したと指摘した。[18]委員会は、オセルタミビルのリストを修正し、この薬剤をコアリストから補完リストに移動し、重篤な入院患者のインフルエンザウイルス感染が確定または疑われる重篤な病気にのみ使用を制限することを勧告した。[18]専門家委員会は、パンデミックおよび季節性インフルエンザの薬理学的管理に関するWHOガイドラインが2017年に更新されることを指摘した。季節性およびパンデミックの発生に対するオセルタミビルの使用を裏付ける新しい情報が提供されない限り、次の専門家委員会はオセルタミビルの削除を検討する可能性がある。[18]
高リスクの人々
米国疾病予防管理センター（CDC）、欧州疾病予防管理センター（ECDC）、英国公衆衛生局、米国小児科学会（AAP）は、合併症がある人や合併症のリスクが高い人にオセルタミビルの使用を推奨している。[6] [7] [27] [28] [29]これには、入院患者、幼児、65歳以上の人、他の重大な健康問題を抱えている人、妊婦、アメリカ大陸の先住民などが含まれる。[27]米国感染症学会もCDCと同じ立場を取っている。[9]
PLoS Oneのシステマティックレビューのシステマティックレビューでは、リスクのある人々へのメリットの証拠は見つからず、「試験は重篤な合併症、入院、死亡率に関する結果を出すように設計または出力されていなかった」と指摘し、2014 年の Cochrane Review も同様でした。[30] Cochrane Review はさらに、「このレビューの調査結果に基づいて、臨床医と医療政策立案者は、インフルエンザ患者に対するノイラミニダーゼ阻害剤 (NI) の使用に関する現在の推奨事項を緊急に改訂する必要があります。」と勧告しました。[30]つまり、NI を予防や治療に使用していないということです。「これらの調査結果に基づくと、患者、臨床医、政策立案者が、毎年のインフルエンザとパンデミックインフルエンザの両方の発生の両方で、深刻な結果を防ぐためにこれらの薬を使用する証拠はないようです。」[30]
CDC、ECDC、イングランド公衆衛生局、米国感染症学会、AAP、ロシュ（発案者）は、コクランレビューの結論を拒否し、その分析は主に健康な集団で得られた結果に基づいて重症患者の転帰について不適切に結論を導き出しており、またインフルエンザに感染していない人々の結果も不適切に含まれていたと主張している。[6] [7] [9] [28] [29] EMAはコクラン研究に応じて薬のラベルを変更しなかった。[31]
2014年のレビューでは、インフルエンザの流行時に市中肺炎と診断されて集中治療室に入院したすべての人に、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査でインフルエンザ感染がないことが証明されるまでオセルタミビルを投与することが推奨されました。[32]
2015年の系統的レビューとメタアナリシスでは、オセルタミビルはインフルエンザの症状の治療、入院期間の短縮、中耳炎のリスクの軽減に効果があることが判明しました。同じレビューでは、オセルタミビルが有害事象のリスクを大幅に増加させないことも判明しました。 [33] 2016年の系統的レビューでは、オセルタミビルはインフルエンザの症状が緩和されるまでの時間をわずかに短縮し、「成人では吐き気、嘔吐、精神疾患、小児では嘔吐」のリスクも増加させることが判明しました。[34]病気の持続時間の短縮は約18時間でした。[35]
健康な人
CDCは、健康な人の場合、最初の48時間以内に抗ウイルス薬の使用を検討してもよいと述べています。[27]ドイツの臨床診療ガイドラインでは、その使用は推奨されていません。[36]
2013年の2つのメタアナリシスでは、健康な人に対するメリットはリスクを上回らないという結論が出ている。[12] [13]分析を感染が確認された人に限定した場合、同じ2014年のコクランレビュー（上記参照）では、肺炎などの合併症のリスクの変化に関する明確な証拠が見つからなかったが、[30]他の3つのレビューではリスクが減少したことが判明した。[13] [37] [38]発表された研究を総合すると、オセルタミビルは症状の持続期間を0.5～1.0日短縮することを示唆している。[39]治療のメリットは、精神症状や嘔吐率の増加などの副作用とバランスを取る必要がある。[16]
2014年のコクラン共同レビューでは、オセルタミビルは入院の必要性に影響を与えず、診断定義の欠如によりインフルエンザの合併症（肺炎など）の減少やウイルスの拡散の減少の証拠はないという結論が出ている。また、オセルタミビルが感染と戦うために十分な数の抗体を産生するのを妨げた人がいることを示唆する証拠もあった。著者らは、わずかな利益と害のリスク増加の証拠を考慮してガイドラインを改訂すべきであると勧告した。[30] [40]
米国疾病予防管理センター（CDC）、欧州疾病予防管理センター（ECDC）、イングランド公衆衛生局（PHE）、米国感染症学会（IDSA）、米国小児科学会（AAP）、ロシュ社（発案者）は、治療ガイドラインと医薬品ラベルを緊急に変更するという2014年コクランレビューの勧告を拒否した。[6] [7] [9] [28] [29] [31]
防止
2017年現在[アップデート]、CDCは、広範囲にわたる使用が耐性の発達を促す懸念から、オセルタミビルの予防への一般的な使用を推奨していない。[27] CDCは、48時間以内にインフルエンザに感染し、ワクチン接種を受けていない、または最近接種した高リスクの人に対して、オセルタミビルの使用を検討することを推奨している。 [27] CDCは、長期ケア施設での流行時や、著しく免疫抑制されている人に対して、オセルタミビルの使用を推奨している。[27]
2011年時点での[アップデート]レビューでは、オセルタミビルを予防的に使用すると、曝露した人が症状のある病気を発症するリスクが減少すると結論付けられています。[30] [41]系統的レビューの系統的レビューでは、症状のあるインフルエンザにかかるリスクが1〜12％減少する（相対的に64〜92％減少）という低〜中程度の証拠が見つかりました。 [12]コスト、耐性発達のリスク、副作用のため、健康でリスクの低い人への使用は推奨されず、ワクチン未接種の高リスクの人への予防には有効かもしれないと結論付けられました。[12]
副作用
オセルタミビル療法に関連する一般的な薬物有害反応（ADR）（1％以上の人に発生）には、吐き気と嘔吐があります。成人では、オセルタミビルは吐き気のリスクを高めました。吐き気の有害事象発生に必要な数は28で、嘔吐の有害事象発生に必要な数は22でした。つまり、オセルタミビルを服用した成人22人につき1人が嘔吐を経験したことになります。小児の治療でも、オセルタミビルは嘔吐を引き起こしました。有害事象発生に必要な数は19でした。つまり、オセルタミビルを服用した小児19人につき1人が嘔吐を経験したことになります。予防では、頭痛、腎臓、精神疾患のイベントが多く発生しました。オセルタミビルの心臓への影響は不明です。心臓症状を軽減する可能性がありますが、重篤な不整脈を引き起こす可能性もあります。[30]
市販後報告には、肝臓の炎症や肝酵素の上昇、発疹、アナフィラキシーを含むアレルギー反応、中毒性表皮壊死症、不整脈、発作、混乱、糖尿病の悪化、出血性 大腸炎およびスティーブンス・ジョンソン症候群などが含まれています。[42] [43]神経精神症状と体の痛み、次いで皮膚の問題が、医薬品レビュープラットフォームで患者満足度を最も著しく低下させる副作用として特定されました。[44]
オセルタミビルの米国およびEUの添付文書には、市販後調査で観察された精神障害に関する警告が記載されている。[45] [46]これらの発生頻度は低いようで、オセルタミビルが原因であるとは証明されていない。[46] [47] 2014年のコクランレビューでは、精神障害に対する用量反応効果が認められた。成人の予防試験では、治療を受けた94人のうち1人が被害を受けた。[30]オセルタミビルの治療試験として最も多く引用されている2つの試験では、いずれも薬剤に起因する重篤な有害事象は報告されていない。[45]
オーストラリアでは妊娠カテゴリーBに分類されており、問題の兆候なく少数の女性が服用しており、動物実験でも安全であると考えられています。[48]腎臓に問題のある人は用量調整が必要になる場合があります。[5]
作用機序
オセルタミビルはノイラミニダーゼ阻害剤であり、インフルエンザのノイラミニダーゼ酵素の競合阻害剤です。この酵素は、ヒト細胞の表面にある糖タンパク質に存在するシアリン酸を切断し、新しいウイルス粒子が細胞から出るのを助け、新しいウイルス粒子が放出されるのを防ぎます。[25]
抵抗
耐性を付与する変異の大部分は、ノイラミニダーゼ酵素の単一アミノ酸残基置換（N1のHis274Tyr）である。[49] 2011年に15の研究をメタ分析した結果、オセルタミビル耐性の発生率は2.6％であることが判明した。サブグループ分析では、インフルエンザA患者、特にH1N1亜型の患者でより高い発生率が検出された。オセルタミビルの使用の結果、相当数の患者がオセルタミビル耐性になる可能性があり、オセルタミビル耐性は肺炎と有意に関連している可能性があることが判明した。[49]重度の免疫不全患者では、オセルタミビル治療を中止した後でも、オセルタミビル（またはザナミビル）耐性ウイルスの排出が長期にわたるという報告があった。[6]
H1N1インフルエンザまたは「豚インフルエンザ」
2010年12月15日現在[update]、世界保健機関（WHO）は、世界中で流行した2009年のパンデミックH1N1インフルエンザのサンプル314個を検査したところ、オセルタミビルに対する耐性が示されたと報告した。[50]
CDCは、2009年のH1N1ウイルスによるオセルタミビル耐性の散発的な感染が確認され、限定的な感染の稀な例も含まれていたが、公衆衛生への影響は限定的であったことを明らかにした。これらの散発的な耐性症例は、オセルタミビル治療中の免疫抑制患者と、オセルタミビルの化学予防を受けている間に病気を発症した人々で発見された。[51]
2011年には、シンガポールのコミュニティ検体の10％以上とオーストラリア北部の検体の30％以上で、オセルタミビル（およびザナミビル）に対する感受性がわずかに低下した新しいインフルエンザA（H1N1）2009変異体が検出されました。[52]
血液悪性腫瘍患者はウイルス量を減らすことができないため抗ウイルス耐性を発症する恐れがあると懸念されており、いくつかの調査研究でこれらの患者にオセルタミビルを投与した後にオセルタミビル耐性pH1N1が発見されたが、2013年11月現在[update]、オセルタミビル耐性pH1N1の広範な伝播は発生していない。[53]
2007～08年のインフルエンザシーズン中、米国CDCはH1N1サンプル（n=1,020）の10.9％が耐性であることを発見しました。[54] 2008～09年のシーズンでは、耐性H1N1の割合が99.4％に増加しましたが、他の季節性株（H3N2、B）では耐性が見られませんでした。[55]
季節性インフルエンザ
2009年から2014年まで、季節性インフルエンザにおけるオセルタミビル耐性は非常に低かった。2010～2011年のインフルエンザシーズンでは、米国ではH1N1の99.1%、H3Nの99.8%、インフルエンザBの100%がオセルタミビル感受性であった。[56] 2012年1月、米国と欧州のCDCは、2011年10月以降に検査されたすべての季節性インフルエンザサンプルがオセルタミビル感受性であると報告した。[57] [58] 2013～2014年のシーズンでは、2009年のH1N1ウイルスのわずか1%がオセルタミビル耐性を示した。他のインフルエンザウイルスはオセルタミビルに耐性がなかった。[59]
H3N2
3つの研究では、被験者の0%、3.3%、18%に耐性が認められました。[49]耐性率が18%の研究では、被験者は子供であり、その多くは以前にインフルエンザウイルスに感染したことがなく、免疫反応が弱まっていました。この結果は、そのような集団ではより高用量でより早い投与が必要である可能性があることを示唆しています。[60]
インフルエンザB
2007年、日本の研究者らは、これらの薬剤で治療されていない個人からノイラミニダーゼ耐性インフルエンザBウイルス株を検出しました。有病率は1.7％でした。[61] CDCによると、2019年現在[update]、オセルタミビル耐性インフルエンザBウイルス株が、この薬剤で治療された個人から伝染することはまれです。[62]
H5N1型鳥インフルエンザ「鳥インフルエンザ」
2013年現在[update]、オセルタミビルに耐性を付与するH274YおよびN294S変異が、オセルタミビルで治療された感染患者からのいくつかのH5N1分離株で特定されており、エジプトで自然発生的に発生しています。[63]
H7N9鳥インフルエンザ
2013年現在[update]、A(H7N9)に感染しオセルタミビルで治療された14人の成人のうち2人がArg292Lys変異を伴うオセルタミビル耐性ウイルスを発症した。[64]
薬物動態
経口バイオアベイラビリティは80%以上で、肝臓を初めて通過した際に活性型に代謝される。[4]分布容積は23～26リットルである。 [4]半減期は約1～3時間で、活性カルボキシレート代謝物の半減期は6～10時間である。[4]経口投与量の90%以上が活性代謝物として尿中に排泄される。[4]
歴史
オセルタミビルは、ギリアド・サイエンシズの科学者がシキミ酸を合成の出発点として発見した。シキミ酸はもともと中国産スターアニスの抽出物としてのみ入手可能であったが、2006年までに供給量の30％が大腸菌で組み換え製造された。 [65] [66]ギリアドは1996年にロシュに関連する特許を独占的にライセンスした。 [67]この薬はタイ、フィリピン、インドネシア、その他いくつかの国では特許保護されていない。[67]
1999年、FDAは2つの二重盲検ランダム化プラセボ対照臨床試験に基づいて、成人のインフルエンザ治療薬としてリン酸オセルタミビルを承認しました[68] 。 [69] 2002年6月、欧州医薬品庁（EMA）は、インフルエンザの予防と治療薬としてリン酸オセルタミビルを承認しました。2003年には、10件のランダム化臨床試験の統合解析により、オセルタミビルは成人の抗生物質使用と入院につながる下気道感染症のリスクを軽減するという結論が出ました。[70]
オセルタミビル（タミフル）は、2005年に東南アジアでH5N1型鳥インフルエンザが流行した際に広く使用された。 [医学的出典が必要]この流行を受けて、英国、カナダ、イスラエル、米国、オーストラリアなどの各国政府がパンデミックに備えてオセルタミビルを大量に備蓄したが[ 71]、備蓄の需要が高まり、世界中でこの薬が不足した。[65] 2005年11月、ジョージ・W・ブッシュ米大統領は、議会がすでにこの薬の軍事利用に18億ドルを承認していた後、議会にオセルタミビルの生産と備蓄に10億ドルの資金提供を要請した。ギリアド・サイエンシズの元会長であるドナルド・ラムズフェルド国防長官は、この薬に関する政府のすべての決定から身を引いた。[72]
2006年に発表されたコクランレビュー（現在は撤回されている）では、オセルタミビルは効果が低いため、季節性インフルエンザの通常の治療には使用すべきではないという結論が出て論争を巻き起こした。[73]
2008年12月、インドの製薬会社シプラ社はインドの裁判で勝訴し、タミフルの安価なジェネリック医薬品であるアンティフルの製造を認められた。2009年5月、シプラ社は世界保健機関（WHO）から、同社の医薬品アンティフルがタミフルと同等の効果があるとの承認を受け、アンティフルはWHOの承認済み医薬品リストに掲載された。[74]
2009年、北米で新型インフルエンザA/H1N1が蔓延していることが発見された。2009年6月、WHOはA/H1N1インフルエンザをパンデミックと宣言した。[75]国立医療技術評価機構（NICE）、CDC、WHO、ECDCはオセルタミビルの使用を推奨し続けた。[8] [76]
2010年から2012年にかけて、コクランはロシュ社に臨床試験の全報告書を要求したが、提供されなかった。[77] 2011年、欧州医薬品庁（EMA）への情報公開請求により、コクランはロシュ社のオセルタミビル臨床試験16件の報告書を入手した。2012年、コクランチームはそれらの報告書に基づく中間レビューを発表した。2013年、GSKがザナミビルの研究データを公開した後、ロシュ社はオセルタミビル臨床試験の全報告書74件を公開した。[78] 2014年、コクランは全臨床試験報告書と規制文書のみに基づいた更新レビューを発表した。[30] [77] 2016年、ロシュ社のオセルタミビルの特許が失効し始めた。[67]
獣医学的使用
犬のパルボウイルス感染症において、オセルタミビルが病気の重症度を軽減し、入院期間を短縮したという報告がある[いつ? ]。[79]この薬は、ウイルスが小腸の陰窩細胞に侵入する能力を制限し、胃腸内細菌のコロニー形成と毒素産生を減少させる可能性がある。[80]
研究
オセルタミビルはCOVID-19の治療には効果がないとされており、これはSARS-CoV-2ウイルスがインフルエンザのノイラミニダーゼ酵素を欠いていることに一致している。[81]
参考文献
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外部リンク
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- 「タミフル（リン酸オセルタミビル）情報」。米国食品医薬品局（FDA）。2018年11月3日。
