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| シトクロムP450 4F2 | |||||||||
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 シトクロムP450 4F2（ロイコトリエンB4オメガヒドロキシラーゼ1）酵素のタンパク質構造[ 1 ] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.14.14.94 | ||||||||
| CAS番号 | 90119-11-2 | ||||||||
| 別名 | CYP4F2、20-HETE 合成酵素、20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸合成酵素、CYPIVF2、アラキドン酸オメガ水酸化酵素、シトクロム P450、ファミリー 4、サブファミリー F、ポリペプチド 2、シトクロム P450、サブファミリー IVF、ポリペプチド 2、シトクロム P450-LTB-オメガ、ドコサヘキサエン酸オメガ水酸化酵素、ロイコトリエン B 4 ω-水酸化酵素、ロイコトリエン B(4) 20-モノオキシゲナーゼ 1、ロイコトリエン B(4) オメガ水酸化酵素 1、LTB4 オメガ水酸化酵素、フィロキノン オメガ水酸化酵素 CYP4F2。 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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| CYP4F2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | CYP4F2、CPF2、シトクロムP450ファミリー4サブファミリーFメンバー2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：604426; MGI : 1919304;ホモロジーン: 128623;ジーンカード：CYP4F2; OMA :CYP4F2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| EC番号 | 1.14.14.94 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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シトクロム P450 4F2は、ヒトではCYP4F2遺伝子によってコード化されるタンパク質です。このタンパク質は酵素であり、細胞内の化学反応を触媒する（加速させる）タンパク質の一種です。この特定の酵素はシトクロム P450 (CYP) 酵素のスーパーファミリーの一部であり、コード化遺伝子は19 番染色体に位置するシトクロム P450 遺伝子のクラスターの一部です。
CYP酵素（CYP）は、主にモノオキシゲナーゼ（分子に1つのヒドロキシ基（−OH）を付加する）として機能する。CYPは膜結合型で多くの細胞に発現しているが、肝臓で最も多く発現している。CYPはヘム（ヘモグロビンの前駆体）を含むため、ヘムタンパク質に分類される。CYPは細胞代謝、ホルモン合成、ステロールおよびコレステロール代謝に関与しており、恒常性維持に極めて重要である。恒常性とは、生物が変化する外部条件に適応しながら内部の安定性を維持できるプロセスである。ヒトでは、CYPは酸化代謝の約80％と、一般的に使用される医薬品の除去の50％を担っている。さらに、CYPは疾患修飾性であることが多いため、頻繁に薬剤のターゲットとなる。
この特定の酵素の場合、その主な基質（酵素が作用する分子）は、炎症メディエーターであるエイコサノイドであるロイコトリエン B 4（LTB4）です。LTB4を不活性型の 20-ヒドロキシ-LTB4 に水酸化することにより、この酵素は体内の炎症レベルを調節して適切な免疫反応を促進します。この酵素は、白血球（白血球）内でアラキドン酸の酸化によって生成される化合物のクラスである他のエイコサノイドも代謝して、免疫炎症プロモーターを調節します。
この酵素の他の基質は、特定の脂肪酸とビタミンです。この酵素は、特定のプロドラッグを活性代謝物に生体活性化します（たとえば、プロドラッグのパフラミジンを活性型のフラミジンに変換します）。遺伝子の変異は酵素活性に影響を及ぼす可能性があり、これはビタミン Eやビタミン Kなどの脂溶性ビタミンの投薬量や生物学的利用能に影響を及ぼします。特に、ビタミン K の生物学的利用能に影響を及ぼす変異は、ワルファリンやクマリンなどのビタミン K 拮抗薬の投薬量に影響します。
遺伝子
シトクロム P450 4F2 タンパク質は、ヒトではCYP4F2 遺伝子によってコード化されています。
ここでの「コード化」という用語は、遺伝子にタンパク質の作り方に関する情報や指示が含まれていることを意味します。遺伝子は、DNAの構成要素であるヌクレオチドの配列で構成されています。ヌクレオチドは、タンパク質の構成要素であるアミノ酸の順序を指定するコードを形成します。遺伝暗号をタンパク質に変換するプロセスは、遺伝子発現と呼ばれます。このプロセスには、転写と翻訳という2つの主なステップがあります。[6]転写は、遺伝子のDNA配列をメッセンジャーRNA（mRNA）分子にコピーすることです。[7]翻訳は、細胞のタンパク質工場であるリボソームによってmRNA配列をタンパク質にデコードすることです。 [8]転写と翻訳の後、タンパク質はその機能を決定する特定の形状に折り畳まれます。[9]この形状、つまり立体構造は、タンパク質の機能を決定するため非常に重要です。タンパク質が正しく折り畳まれないと、適切に機能しないか、まったく機能しない可能性があります。タンパク質の誤った折り畳みは、誤って折り畳まれたタンパク質に関連する多くの疾患の原因です。[10] [11] [12]
CYP4F2は、 19番染色体に位置するシトクロムP450遺伝子のクラスターの一部であり、約16kbp離れたところに別の関連遺伝子であるCYP4F11が存在する。[13] [14]
CYP4F2には少なくとも13のエクソンが含まれており、そのオープンリーディングフレームはエクソンIIからエクソンXIIIまでコード化されています。[14]エクソンIには49bpの5プライム 非翻訳配列が含まれています。[14]この遺伝子の構造はCYP4F3とよく似ています。[15]
CYP4F2の遺伝子多型（変異）は肝臓のmRNAレベルとコードされているタンパク質の酵素活性に影響を与える。[16]
分子レベルでの遺伝子の分析にはいくつかの困難が伴います。
- CYP4F2 は高度に多型性があり、集団内に多くの遺伝子変異体が存在することを意味します。この性質により、特定の表現型効果または疾患の関連性の原因となる可能性のある特定の原因変異体を特定して定義することが困難になります。
- CYP4F2 は、CYP4F サブファミリーの遺伝子のクラスター内に位置しています。これらの遺伝子は高い相同性を示し、配列に類似性があるため、遺伝子解析中に CYP4F サブファミリーの異なるメンバーを区別することが困難になることがあります。これには、このクラスター内の機能遺伝子と疑似遺伝子(機能しない遺伝子のコピー) の区別も含まれます。
- CYP4Fサブファミリーの遺伝子は、連鎖不平衡と呼ばれる現象により染色体上で密接に連鎖し、一緒に遺伝する傾向があるため、サブファミリーの1つの遺伝子を分析する場合、その配列をクラスター内の他の密接に関連する機能遺伝子または擬似遺伝子と区別することが困難になります。[17] [18] [16]
タンパク質
タンパク質はアミノ酸残基から構成され、3次元構造を形成します。しかし、酵素CYP4F2の正確な原子配置、つまり結晶構造は決定されていません。それでも、研究者は相同性モデリング、つまり類似酵素の構造をテンプレートとして使用する方法を使用して、CYP4F2の構造の理論モデルを構築しています。さらに、分子ドッキングを使用して、CYP4F2が基質とどのように相互作用するかの複雑なモデルを作成し、正確な構造を知らなくても酵素がどのように機能するかを予測しています。[19]
種
CYP4F2遺伝子は、哺乳類、鳥類（Aves）、両生類（Amphibia）、条鰭類（Actinopterygii）を含む脊椎動物で広く発現しており、これらの多様な脊椎動物のクラスにわたる進化的保存についての洞察を得るために同定され研究されてきた。[20]
2024年現在、無脊椎動物[アップデート]などの他の動物群における遺伝子の存在や機能特性に関する情報は限られている。いくつかの研究では、ホヤ類、ウニ類、腹足類、昆虫類などの主要な無脊椎動物の綱におけるCYP4ファミリーの遺伝子が調べられている。それでも、これらのグループ内でのCYP4F2の存在に関する具体的な情報は広く入手できていない。[20] [21]
同じサブファミリーのCYP4酵素は異なる脊椎動物種で同様の機能を持つと想定されていますが、進化の過程でCYP4酵素の機能、生化学的特性、遺伝子発現パターンが分岐している可能性があるため、この想定は有効ではない可能性があります。非哺乳類脊椎動物におけるCYP4酵素の機能仮説を検証するために、研究者は異なる種のCYP4タンパク質の配列、構造、相互作用を比較する計算手法を使用できます。これらの方法は、機能の分岐、根本的な生化学的変化、および遺伝子発現パターンを特定するのに役立ちます。[20]
例えば、ある研究では計算論的アプローチを用いて、ヒトのCYP4F2の相同遺伝子であるショウジョウバエ（drosophila melanogaster ）のCyp4d2 が昆虫ホルモンの代謝や合成殺虫剤の分解に関与している可能性を予測した。[22]相同遺伝子とは、共通の祖先によって関連付けられ、異なる種で同じ機能を持つ遺伝子である。[23]ショウジョウバエの Cyp4d2 は、昆虫の腎臓に相当するマルピーギ管で発現しており、解毒や浸透圧調節に役割を果たしている可能性がある。[22]一方、ヒトのCYP4F2は主に肝臓、十二指腸、小腸、腎臓で発現しており、エイコサノイドやビタミン Kの代謝に関与している。エイコサノイドは、白血球内でアラキドン酸の酸化によって産生され、免疫反応を調節する化合物の一種である。 [24]
組織および細胞内分布
ヒトでは、CYP4F2は肝臓、十二指腸、小腸、腎臓、骨髄、精巣上体、前立腺など様々な組織で発現しており[25] 、肝臓での発現が最も高い。[26] CYP4F2の発現は、遺伝的変異、食事摂取、薬物相互作用、炎症性疾患など、様々な要因によって影響を受ける可能性がある。[27]
CYP4F2タンパク質は、真核細胞の小胞体（ER）に局在する。[13] 2024年現在、ヒト細胞におけるコードされたタンパク質CYP4F2の主な細胞内局在は不明であり、細胞分析を待っている。[28] ERは、細胞質内に一連の扁平化した袋を形成する連続した膜システムである。ERは、リボソームが散りばめられタンパク質合成に関与する粗面ERと、リボソームを欠き脂質合成、ステロイドホルモン産生、解毒、カルシウム貯蔵に関与する滑面ERの2つのドメインに分かれている。CYP4F2は、滑面ERの膜に位置する酵素のシトクロムP450スーパーファミリーに属し、そこでNADPH-シトクロムP450還元酵素やシトクロムb5などの電子伝達パートナーと相互作用する。[14] [13] CYP4F2の滑面小胞体への局在は、酵素が基質や補因子にアクセスし、薬物、ホルモン、食事成分などのさまざまな因子によって調節されることを可能にするため、その機能と制御にとって重要です。[13] [アップデート]
関数
シトクロムP450スーパーファミリー
CYP4F2はシトクロムP450（CYP）スーパーファミリー酵素の一員である。[13]
一般的に、CYP酵素は細胞膜に結合したタンパク質の一種であり、細胞の外層に付着していることを意味する。[14] [29]これらは人体中の多くの種類の細胞に見られるが、特に肝臓に豊富である。これらの酵素はヘムタンパク質に分類され、酸素を運ぶ鉄含有化合物であるヘムを含むタンパク質群である。臨床科学では、薬物の解毒、つまり体内の毒性物質を分解して除去するプロセスにおいて重要な役割を果たしている。 [30] CYP酵素は細胞代謝、ホルモン合成、ステロールおよびコレステロール代謝に関与しており、外部の変化にもかかわらずバランスの取れた内部環境を維持する身体の自然な能力である恒常性の維持に重要である。 [14] [29] [30] [31]ステロールは脂質または脂肪の一種であり、コレステロールは身体の機能に不可欠な特定のタイプのステロールである。ヒトでは、体内の代謝過程のかなりの部分、具体的には約80％[32]が酸化代謝に関与しており、これにより一般に基質はより水溶性になり、腎臓からより容易に排泄される。[30] [33] CYP酵素は体内からの薬物の排除にも重要な役割を果たしている。臨床医学でよく使用される薬物の分解と除去の約50％は、これらのCYP酵素の1つ以上に起因している可能性がある。[29]この機能は、薬物が効果的に使用され、その後体内から除去されて潜在的な害を防ぐために不可欠である。[30] [29] [14]
CYP酵素は血管収縮、性ホルモンの生合成、炎症反応など多くの生物学的プロセスで役割を果たしているため、病気の進行を変えることを目的とした治療によって影響を受ける可能性があり、これは疾患修飾治療として知られる概念です。この役割のため、CYP酵素は医薬品開発のターゲットとなることが多く、生物学的ターゲットの特定と呼ばれるプロセスです。[34] [35] [36]
CYP4Fサブファミリー
CYP酵素のCYP4Fサブファミリーは多様な代謝特異性を示すが、極長鎖脂肪酸（VLCFA）、エイコサノイド、脂溶性ビタミン、ヒドロキシエイコサテトラエン酸（HETE）のω-ヒドロキシ化を特徴とする。 [20]シトクロムP450 4F2タンパク質は、「ロイコトリエンB 4 ω-ヒドロキシラーゼ1」としても知られる酵素であり、強力な炎症メディエーターであるロイコトリエンB 4（LTB4）をω-ヒドロキシ化して20-ヒドロキシ-LTB4に不活性化および分解するプロセスを開始する。[13]
CYP4F2とCYP4F3は、炎症誘発性および抗炎症性のロイコトリエンのω-水酸化を触媒し、それらの生物学的活性を調節する。[15] [20] CYP4F8とCYP4F12は、プロスタグランジン、エンドペルオキシド、およびアラキドン酸の代謝に関与し、それらの炎症および血管への影響を調節する。 [20] CYP4F11とCYP4F12はVLCFAも代謝し、特定のアンフェタミン、オピオイド、およびマクロライド系抗生物質などの異物を水酸化できるため、CYP4Fサブファミリーのユニークな特徴を示す。[37] [20] 2024年現在、[アップデート]CYP4XおよびCYP4Zサブファミリーの機能的役割はまだ完全には解明されていない。[14] [21] CYP4X遺伝子発現は主に脳と神経血管領域と関連しており、神経疾患への関与を示唆している。CYP4Zは主に乳腺で発現し、乳癌ではその発現が上昇しており、腫瘍形成における役割を示唆している。[37] [14] [20] CYP4遺伝子ファミリーは、酵素の幅広い生理学的機能と多様な遺伝子発現パターンを特徴とする。しかし、この多様性にもかかわらず、それらが作用する基質の構造には顕著な一貫性がある。これは、CYP4ファミリー内の各酵素が異なるタスクを実行し、異なる方法で発現する可能性があるが、それらはすべて同様のタイプの基質と相互作用することを意味している。[ 20]
CYP4Fサブファミリーは癌の発症に関与している。CYP4F2やCYP4F3Bなどの酵素はアラキドン酸を20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（20-HETE）に変換する。これはアラキドン酸のエイコサノイド代謝物である。この代謝物は腫瘍の進行、新しい血管の形成（血管新生）、血管と腎臓の血圧の調節に重要な影響を及ぼしている。[36] [38]
サブファミリー内のCYP4F2
CYP4F2に関しては、LTB4を分解する役割に加えて、この酵素は脂肪酸、エイコサノイド、および多数の脂溶性ビタミンなどのさまざまな内因性基質の代謝にも関与しています。[39]
この酵素は血液凝固に必要な補因子であるビタミンKの生物学的利用能も制御します。[41]
CYP4F2の遺伝子多型（変異）は酵素活性、すなわち酵素が基質を代謝する能力に影響を及ぼします。[41]ビタミンKの生物学的利用能に影響を与える遺伝子の変異は、ワルファリン、[41] [42] [43]クマリン、アセノクマロールなどのビタミンK拮抗薬の投与量にも影響を及ぼします。[44] [45]
この酵素は、抗寄生虫薬のプロドラッグであるパフラミジンなどの特定の薬物の活性型であるフラミジンへの生体活性化も制御し、ヒト肝臓ミクロソームによるパフラミジンの初期の酸化的O-脱メチル化を触媒する。パフラミジンは、肝臓だけでなく腸でも初回通過生体変換を受ける可能性がある。[46] [47] [48]
この酵素は腎臓の水分恒常性維持にも役割を果たしている。[49]
ロイコトリエンBの代謝4
ロイコトリエンBの生合成4アラキドン酸から
ロイコトリエンB4 （ LTB4）は、 5-リポキシゲナーゼ（5-LOX）の作用によってアラキドン酸から生成されるロイコトリエンファミリーに属する脂質メディエーターの一種です。 [50]
アラキドン酸は、細胞膜のリン脂質に存在する多価不飽和脂肪酸です。ホルモン、サイトカイン、成長因子、ストレスなどの刺激によって活性化される末梢膜タンパク質であるホスホリパーゼ A2の作用によって膜から放出されます。アラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼ(COX) 経路、リポキシゲナーゼ(LOX) 経路、シトクロム P450 (CYP) 経路の3 つの主要経路によって代謝されます。 [51]これらの経路は、総称してエイコサノイドと呼ばれるさまざまな種類の脂質メディエーターを生成します。[50]
エイコサノイドは、炎症、免疫、痛み、発熱、血圧、血液凝固、生殖、癌などの生理学的および病理学的プロセスに多様で強力な影響を及ぼす生理活性分子のグループです。エイコサノイドには、プロスタグランジン、ロイコトリエン、ヒドロキシエイコサテトラエン酸（HETE）など、複数の種類があります。 [24]
ロイコトリエンB4 （ LTB4）はLOX経路によって生成されるエイコサノイドの1つです。5-LOX、5-LOX活性化タンパク質（FLAP）、ロイコトリエンA4加水分解酵素（LTA4H）の連続的な作用によってアラキドン酸から合成されます。[50]
LTB4は、好中球、マクロファージ、肥満細胞などの活性化自然免疫細胞によって産生される。[52] [50] LTB4は、多形核白血球、単球、線維芽細胞の活性化、スーパーオキシドの産生、好中球を引き付けるサイトカインの放出を誘導する。[53] [54] [55]
ロイコトリエンBの役割4炎症反応において
LTB4は、好中球、マクロファージ、肥満細胞、単球、線維芽細胞などの免疫細胞を動員して活性化することができるため、炎症の開始と維持に重要な役割を果たします。LTB4はまた、活性酸素種、サイトカイン、ケモカイン、接着分子の産生を刺激し、炎症反応をさらに増幅させます。[56] [57]
ロイコトリエンBの不活性化4CYP4F2による
過度または長期にわたる炎症は宿主に有害であり、組織の損傷や慢性疾患を引き起こす可能性があるため、炎症プロセスは厳密に制御され、適時に解決されなければなりません。炎症の解決に寄与するメカニズムの1つは、シトクロムP450（CYP）ファミリー酵素によるLTB4の酵素不活性化および分解です。CYP酵素は主に肝臓で発現しますが、肺、腎臓、腸、皮膚などの他の組織にも見られます。[58] [59]
CYP酵素の中で、CYP4F2はLTB4の代謝に最も重要な酵素である。[37] [14] [60]
CYP4F2はLTB4のω-ヒドロキシ化を触媒し、これがLTB4の不活性化と分解の第一段階となる。LTB4を20-ヒドロキシ-LTB4に変換するが、その生物学的活性ははるかに低い。[61]
CYP4F2はその後20-ヒドロキシ-LTB4を20-オキソ-LTB4に変換し、さらに20-カルボキシ-LTB4に変換します[61] 。これらは両方とも不活性であり、体外に排出されます。[62] [15]
脂肪酸のω-ヒドロキシ化
CYP4F2は、脂肪酸基質の分子にヒドロキシ官能基（−OH）を付加する反応を触媒する酵素群であるシトクロムP450オメガヒドロキシラーゼに属します。具体的には、CYP4F2は脂肪酸のω-ヒドロキシ化を行います。つまり、官能基がω-または（ω-1）-C原子に付加されるのです。脂肪酸の文脈では、ω（オメガ）原子は、カルボキシル基から最も遠い炭化水素鎖の末端にある炭素原子を指します。したがって、ω-または（ω-1）-C原子は、脂肪酸の炭化水素鎖の最後の炭素原子または最後から2番目の炭素原子を指します。ω-ヒドロキシ化プロセス中に、これらの原子の1つにヒドロキシ基が付加されます。[62]
CYP4AおよびCYP4Fサブファミリーに属する酵素（CYP4F2を含む）は、ω-ヒドロキシ化して、LTB4、5-HETE、5-オキソエイコサテトラエン酸、12-HETE、およびいくつかのプロスタグランジンなどのアラキドン酸の脂肪酸代謝物の活性を低下させる可能性がある。これらの酵素反応は、動物や人間の炎症および血管反応の調節に関与する代謝物の生成につながる。[61] [55]これらの脂肪酸代謝物の活性を低下させることにより、ω-ヒドロキシ化は炎症経路を弱め、免疫系のバランスを維持する役割を果たす。[55]
CYP4F2の特定の一塩基多型（SNP）は、クローン病[63] [64]やセリアック病[55] [65] [15]などのヒトの疾患と関連していることが報告されている。これらの遺伝的変異は、酵素の機能や発現レベルに影響を与え、ω-ヒドロキシ化反応を効果的に行う能力に影響を与える可能性がある。[15]
CYP4F2酵素は、3-ヒドロキシ脂肪酸のω-ヒドロキシ化も触媒します。[66]リノール酸ロイコトキシンとイソロイコトキシンのモノエポキシドをω-ヒドロキシ化代謝物に変換します。 [67] 3-ヒドロキシ脂肪酸をω-ヒドロキシ化することで、酵素はこれらの分子の修飾に寄与し、細胞プロセスにおけるシグナル伝達機能に影響を及ぼす可能性があります。リノール酸ロイコトキシンとイソロイコトキシン由来のモノエポキシドからのω-ヒドロキシ化代謝物の生成は、炎症誘発性メディエーターとしての活性を低下させることで炎症を調節するのに役立ちます。[66] [67]
この酵素は、連続的なω酸化と鎖短縮を触媒することで、 VLCFAの分解にも寄与します。この酵素活性は、これらの脂肪酸の効率的な分解と除去を保証し、代謝の不均衡や疾患の病理につながる可能性のある蓄積を防ぎます。[68] [69]
脂肪酸鎖の短縮
鎖短縮のプロセスとは、脂肪酸分子の鎖から炭素原子を除去することによって脂肪酸分子を変更することです。脂肪酸は、通常は偶数の炭素原子を持つ長い炭化水素鎖からなる有機分子です。これらの鎖の長さはさまざまであり、その長さは生物学的活性に影響します。CYP4F2 は脂肪酸に作用し、鎖から炭素原子を除去する酸化反応を引き起こします。このプロセスは、脂肪酸分子への酸素の付加を伴い、代謝物または分解産物の形成をもたらします。脂肪酸鎖を短縮することにより、CYP4F2 酵素はビタミン代謝に役割を果たします。このプロセスは、体内の特定の脂溶性ビタミンの生物学的利用能、輸送、および利用に影響を与える可能性があります。鎖短縮がビタミン代謝に及ぼす具体的な影響は、関与する特定の脂肪酸とビタミンによって異なります。このプロセスは、脂質恒常性を維持し、脂肪酸の影響を受ける生物学的活性を調節するために不可欠です。[46]
CYP4F2による脂肪酸鎖の短縮は、α酸化、β酸化、ω酸化によって行われ、ミトコンドリアとペルオキシソームでのβ酸化が優先経路となる。VLCFAはβ酸化されない。このような酸の鎖の炭素原子数は22を超える。このような鎖は、ミトコンドリアで酸化される前に短縮されなければならない。CYP4F2酵素は、このような酸のω酸化と鎖短縮の触媒に関与している。[46]
さらに、CYP4F2酵素は、脳の発達、炎症の調節、心臓血管の健康などの生理学的プロセスに必要なω−3脂肪酸やω−6脂肪酸などの長鎖多価不飽和脂肪酸（PUFA）の代謝を媒介する重要な役割を果たしています。[46]
ビタミンの代謝
この酵素は、ビタミンEとKの代謝において、鎖短縮[70] [71]、すなわち、特定のビタミン分子に応じて、ビタミン分子の特定の炭化水素鎖の炭素原子数を減らすことによって役割を果たします。このプロセスは、鎖の最後の炭素原子（オメガ位置）にヒドロキシ基（-OH）を追加するため、ω-ヒドロキシ化としても知られています。これにより、ビタミン分子はより極性になり、安定性が低下し、他の酵素によるさらなる分解が容易になります。[72] [73]
CYP4F2は、ビタミンEの一種（ビタマー）であるトコトリエノールとトコフェロールをω-ヒドロキシ化する唯一の酵素として知られており、循環血漿中のビタミンE濃度の重要な調節因子となっている。 [74] [55] [75]トコフェロールのフィチル鎖のω-ヒドロキシ化を触媒し、α-トコフェロールよりもγ-トコフェロールを優先し、組織におけるα-トコフェロールの保持を促進する。[76]
ビタミンEは、抗酸化作用を持ち、細胞膜を酸化ダメージから守る8つの異なる分子の総称です。これらはトコトリエノールとトコフェロールの2つのグループに分けられます。どちらのグループも、分子の活性部分であるクロマノール環と、長い炭化水素鎖であるフィチル鎖を持っています。CYP4F2は、トコフェロールとトコトリエノールのフィチル鎖をω-ヒドロキシ化によって短くし、生物学的活性と安定性を低下させます。[76]
ビタミンKは、ビタミンK 1（フィロキノン）とビタミンK 2（メナキノン）という2つの天然のビタミンKの総称です。 [14] [77] [78]ビタミンKは、血液凝固と骨代謝に関与するいくつかのタンパク質の合成に不可欠です。[14] [77]ビタミンK 1はビタミンEに似たフィチル鎖を持ち、ビタミンK 2は5つの炭素単位の連続であるイソプレノイド鎖を持っています。CYP4F2は、ビタミンK 1のフィチル鎖とビタミンK 2のイソプレノイド鎖をω-ヒドロキシ化によって短縮し、それらの生物学的活性と安定性を低下させます。[77]
ビタミン K の両方のタイプ (K 1と K 2 ) は、ビタミン K 依存性タンパク質の翻訳後修飾を触媒する酵素であるγ-グルタミルカルボキシラーゼの補因子として使用でき、血液凝固と骨の石灰化に関与するタンパク質を生化学的に活性化します。
CYP4F2 は、ビタミン K1 をω-ヒドロキシ化して不活性化することで、ビタミン K1 の循環レベルを調整する上で重要な役割を果たします。この酵素が主に発現している肝臓では、ビタミン K1 をヒドロキシル化された形態に代謝する主要な酸化酵素として機能します。これにより、VKORC1 と相乗的に作用して、生物学的に活性なビタミン K が体内に過剰に蓄積するのを防ぎます。サイフォン経路と呼ばれるこのメカニズムは、[17]主にビタミンK1が過剰に存在する場合に発生します。この酵素プロセスにより、CYP4F2 は体内の活性ビタミン K1 の適切なレベルを維持するための重要な負の調節因子として位置付けられます。[ 77 ] [79]
20-HETEの生合成
CYP4F2はCYP4A22、CYP4A11、CYP4F3、CYP2U1とともに、ω酸化反応によってアラキドン酸を20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（20-HETE）に代謝しますが、ヒトにおける主な20-HETE合成酵素はCYP4F2であり、次いでCYP4A11です。[15]
20-HETE の主な役割の 1 つは、げっ歯類やおそらくはヒトにおける血流、血管新生、血圧、腎尿細管のイオン吸収など、体内のさまざまな生理学的プロセスを制御することです。[80]血流と血管新生を制御することで、必要に応じて新しい血管の形成を助けます。血圧レベルに影響を与えるために、血管の直径と血管の内側を覆う平滑筋の収縮または弛緩を制御します。腎尿細管でのイオン輸送と水の再吸収を制御するために、腎細胞によるイオンの吸収または排泄を制御し、最終的に体内の電解質バランスに影響を与えます。動物モデルの研究では、20-HETE のレベルまたは活性の変化が高血圧 (高血圧症)、腎疾患 (腎障害)、脳虚血 (脳への血流減少)、さらには癌の進行などの状態に関係している可能性があることが示唆されています。[81] [82] [83]
20-HETEの生成と作用は、CYP4F2遺伝子に知られている遺伝子変異によって影響を受ける可能性があります。これらの変異は、アラキドン酸が20-HETEに変換される効率を変え、身体機能への全体的な影響に影響を与える可能性があります。[84]
薬物代謝
薬物代謝は体内で薬物を分解し、活性型または不活性型に変換する重要なプロセスです。CYP4F2酵素は特定の薬物の生体活性化を制御する上で重要な役割を果たします。[43]
具体的には、この酵素は抗寄生虫薬パフラミジンの生体活性化を制御します。パフラミジンはフラミジンのプロドラッグであり、つまりパフラミジンは生体活性型フラミジンへの酵素変換を必要とします。いくつかの研究により、CYP4F2はヒトの肝臓ミクロソームと腸管ミクロソームにおけるこの変換プロセスを担う重要な酵素の1つであることが確認されています。[85] [86]
CYP4F2は多発性硬化症の治療薬であるフィンゴリモドの代謝にも関与している。[87]
臨床的意義
遺伝的変異
CYP4F2の遺伝的変異は、生理学的プロセスと健康の結果に影響を与えます。[41] CYP4F2の遺伝的変異は、薬物投与量やビタミン補給戦略に関連する個別化治療において考慮されます。[88]
CYP4F2の変異は、ワルファリンに対する反応の個人差を示すバイオマーカーとして確認されており、遺伝情報に基づいてワルファリンの投与量を調整すると、臨床的に悪影響が減少することが実証されています。[89]
CYP4F2遺伝子変異を特に組み込んだワルファリン投与アルゴリズムは、より広範なワルファリン投与アルゴリズムのサブセットです。2020年5月現在、文献に記載されている433のワルファリン投与アルゴリズムのうち92にCYP4F2変異が含まれています。これらのアルゴリズムに含まれる他の共変量は、年齢、併用薬、体重、および他の遺伝子の変異体であるCYP2C9とVKORC1です。[89]
タンパク質の433番目の位置でバリン残基がメチオニン残基に置換された酵素を生成する特定の遺伝子変異（V433M置換）は、 CYP4F2*3 [90] (rs2108622) [91]と示される一塩基多型であり、世界人口の28%に存在し、[92]肝臓中の酵素の定常濃度の低下により酵素活性を低下させます。 [45] [40]この変異は、エイコサノイドおよびビタミンEの代謝、[75] [93 ] [40]ビタミンKの生物学的利用能、[77]ワルファリン[41] [16]やクマリン[45]などの抗凝固薬の投与量への影響、および高血圧[ 94] [95]との関連もあります。[83]この遺伝子変異をホモ接合型（1つの染色体）またはヘテロ接合型（両方の染色体）で保有する人は、ワルファリンで治療すると過剰な抗凝固作用のリスクが高まる可能性があるが、すべての研究でこの関連性が確認されているわけではない。[96]この変異により、CCとTTの被験者間でワルファリンの投与量が約1 mg/日異なることが説明できた。[89]ワルファリンの薬理遺伝学に関する研究のほとんどは、CYP4F2を含むものも含めて、ヨーロッパ系の患者を対象に実施されているが、アジア系の人に対する投与アルゴリズムの開発にも大きな取り組みがなされている。[89]
CYP4F2酵素は、抗寄生虫薬パフラミジンの生体活性化も制御するため、酵素機能を変化させるCYP4F2の遺伝子変異は、治療を受けている患者に対するこれらの薬剤の有効性と安全性に影響を与える可能性があります。たとえば、酵素の活性を低下させる変異を持つ人は、パフラミジンを完全に代謝できず、薬物濃度が低下し、マラリアに対する有効性が低下します。対照的に、酵素活性の増加に関連する変異は、パフラミジンとフラミジンの代謝を速め、予想よりも高い薬物濃度につながり、副作用のリスクを高める可能性があります。[46]
薬物相互作用
代謝や生体活性化にCYP4F2を利用する薬剤（フィンゴリモド、フラミジン、ワルファリンなど）[87] [97]と、スタチンやペルオキシソーム増殖剤（低密度リポタンパク質を低下させ、心血管疾患のリスクを軽減する薬剤）、25-ヒドロキシコレステロール、ビタミンK、ケトコナゾール（抗真菌薬）、セサミン（ゴマ油の成分）など、CYP4F2の発現を阻害または誘導する物質との間には相互作用が生じる可能性がある。 [46]
例えば、CYP4F2阻害剤であるケトコナゾールの使用は、フィンゴリモドの濃度の上昇を引き起こすことが観察されている。[87]
生物学的標的
CYP4F2は、アラキドン酸を20-HETEに変換する他の酵素とともに、がんの疾患修飾療法における薬物標的となり得る。20-HETEは、腫瘍の進行、血管新生、および循環器系と腎臓における血圧調節に影響を及ぼす分子である。 [14] [36]腫瘍微小環境では、炎症性サイトカインがCYP4F2やその他の酵素を誘導または阻害し、発癌を促進して化学療法に影響を及ぼし、副作用、毒性、または治療失敗につながる可能性がある。[98] [99] CYP酵素は、がんなどの疾患の経過を修正するために標的とすることができる。[100]化学予防および化学療法の前臨床および臨床試験でCYPを標的とすることは、抗腫瘍治療の結果を改善する効果的な方法となっている。[101]腫瘍内CYP酵素は、薬剤の活性化または不活性化によって抗腫瘍剤の運命に影響を与える可能性がある。[102]しかし、その異常な発現と腫瘍の進行と転移における支持的役割のために、薬剤耐性のメカニズムを提供することもできる。[35] [14]
歴史
1997年、HengらはPCR法を用いた単染色体ヒト-げっ歯類細胞ハイブリッドの解析に基づき、ヒトCYP4F2遺伝子が19番染色体にマッピングされていることを発見した。 [103]
1999年、菊田らはCYP4F2遺伝子を単離し、そのゲノム構成とプロモーターの機能活性を決定した。この研究により、CYP4F2遺伝子には少なくとも13のエクソンが含まれており、そのオープンリーディングフレームはエクソンIIからエクソンXIIIまでコード化されていることが判明した。この遺伝子の構造はCYP4F3の構造と非常に類似していることが判明した。この研究ではまた、CYP4F2はヒト肝細胞癌細胞株HepG2で恒常的に発現しており、クロフィブラートによって誘導されないことも報告されている。この研究ではまた、ヒト肝臓CYP4F2タンパク質が炎症のメディエーターであるLTB4の代謝不活性化と分解に役割を果たしていることも観察された。[104] [14]
2007年、StecらはCYP4F2遺伝子のコード領域にSNPを特定し、その結果、アフリカ系とヨーロッパ系アメリカ人のサンプルの両方で頻繁に見られるV433M置換（CYP4F2*3と表記）が見つかりました（マイナーアレル頻度9～21%）。in vitro機能発現アッセイでは、V433M変異体により20-HETE産生レベルが対照レベルの56～66%に低下したことが示されました。対照的に、この変異体はLTB4のω-ヒドロキシ化には影響を及ぼしませんでした。この研究では、CYP4F2がヒト腎臓における20-HETEの合成を担う主要なCYP酵素もコードしていることも報告されています。この研究では、20-HETEが腎尿細管および血管機能の調節に重要な役割を果たすことがわかりました。[54] [14] [38]
2008年にCaldwellらはV433M変異体をrs2108622と呼び、それがワルファリン療法に影響を及ぼすことを示唆した。[103] [14]
2010年にロスらは、ワルファリンの投与量調整のためのより良いアルゴリズムを理解するために、世界7つの地理的地域から963人の個人を対象にCYP4F2 V433M置換の遺伝子型を調べた。[18] [14]
2023年、Farajzadeh-Dehkordiらは、コンピューターベースの方法とバイオインフォマティクスツールを使用して14種類のバイオインフォマティクスツールを採用し、複雑な生物学的データを解析することで、V433M置換とヒトCYP4F2酵素機能不全との関連性を計算解析で調査しました。結果は、この遺伝子変異がタンパク質生体分子のコンパクトさと安定性を低下させることでそのダイナミクスと安定性に影響を与え、全体的な構造の立体配座と柔軟性の変化につながることを実証しました。[17]
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4
を不活性化および分解するプロセスを開始します。 この遺伝子は、19 番染色体上のシトクロム P450 遺伝子のクラスターの一部です。 このサブファミリーの別のメンバーである CYP4F11 は、約 16 kbp 離れています。
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