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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | TBXAS1、BDPLT14、CYP5、CYP5A1、GHOSAL、THAS、TS、TXAS、TXS、トロンボキサン A シンターゼ 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 274180; MGI : 98497;ホモロジーン: 130979;ジーンカード：TBXAS1; OMA :TBXAS1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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トロンボキサンA合成酵素1（EC 5.3.99.5、血小板、シトクロムP450、ファミリー5、サブファミリーA）は、 TBXAS1としても知られ、ヒトではTBXAS1遺伝子によってコードされるシトクロムP450 酵素です。[5] [6] [7]
関数
この遺伝子は、シトクロム P450 スーパーファミリー酵素のメンバーをコードします。シトクロム P450タンパク質は、薬物代謝やコレステロール、ステロイド、その他の脂質の合成に関わる多くの反応を触媒するモノオキシゲナーゼです。ただし、このタンパク質は、機能的類似性ではなく、配列類似性に基づいてシトクロム P450 スーパーファミリーのメンバーと見なされます。この小胞体膜タンパク質は、プロスタグランジン H2から、強力な血管収縮剤および血小板凝集誘発剤であるトロンボキサンA2への変換を触媒する。また、12-ヒドロキシヘプタデカトリエン酸（すなわち、12-( S )-ヒドロキシ-5 Z ,8 E ,10 E -ヘプタデカトリエン酸または12-HHT）への変換を触媒する。12-ヒドロキシヘプタデカトリエン酸は、ロイコトリエン B4 受容体（すなわち、BLT2受容体）[8]の作動薬であり、特定のBLT2 受容体の作用を媒介する。[9]この酵素は、止血、心血管疾患、脳卒中など、いくつかの病態生理学的プロセスにおいて役割を果たしている。この遺伝子は 2 つの転写バリアントを発現する。[5]
トロンボキサン合成酵素阻害剤
トロンボキサン合成酵素阻害剤は抗血小板薬として使用されます。ピコタミドはトロンボキサン合成酵素阻害剤とトロンボキサン受容体拮抗薬の両方として作用します。 [10]
構造
ヒトトロンボキサンA（TXA）合成酵素は、 533個のアミノ酸とヘム補欠分子族を含む60kDaの シトクロムP450タンパク質です。この酵素は小胞体にアンカーされており、血小板、単球、および他のいくつかの細胞型に見られます。NH2末端には2つの疎水性セグメントが含まれており、その二次構造はらせん状であると考えられています。証拠は、ペプチドが酵素の膜アンカーとして機能していることを示唆しています。[11]さらに、ポリメラーゼ連鎖反応技術によって可能になったcDNAクローンの研究により、TXA合成酵素の一次構造がさらに解明されました。シトクロムP450ファミリーの他のメンバーと同様に、TXA合成酵素はシステイン残基、具体的にはシステイン480のチオレート基に配位したヘム基を有する。[12]その位置で置換を行った突然変異誘発研究では、触媒活性が失われ、ヘム結合が最小限に抑えられた。同様の結果が得られた他の残基は、W133、R478、N110、およびR413であった。ヘムプロピオン酸基の近く、またはヘムの遠位面にあるこれらの残基も、ヘムをアポタンパク質に適切に統合するために重要である。[13] 残念ながら、研究者は、膜からの界面活性剤処理抽出の必要性のためにTXA合成酵素の結晶構造を得ることが困難であることを発見したが、相同性モデリングを利用して3D構造を作成した。1つのモデルは、αヘリックスに富むドメインとβシートに富むドメインの2つのドメインを示した。ヘムはIヘリックスとLヘリックスの間に挟まれていることが判明した。[14]
機構
トロンボキサンA (TXA) は、プロスタグランジン H2 (PGH2) 分子から誘導されます。PGH2 には比較的弱いエピジオキシ結合が含まれており、エピジオキシドのホモリシス切断と TXA への転位が関与する可能性のあるメカニズムが知られています。 [15] TXA シンターゼの活性部位のヘム基は、このメカニズムで重要な役割を果たします。基質類似体と組み換え TXA シンターゼを用いたストップトフロー速度論的研究では、基質結合が 2 段階で発生することが明らかになりました。[13]まず、タンパク質への高速初期結合があり、その後ヘム鉄への連結が続きます。メカニズムの最初のステップでは、ヘム鉄が C-9 エンドペルオキシド酸素に配位します。これは、律速段階を表すエンドペルオキシドの OO 結合のホモリシス切断に関与し、Fe(III) から Fe(IV) への酸化還元状態の変化を起こします。[16] C-11に遊離酸素ラジカルが形成され、この中間体は環開裂を受ける。C-12に遊離ラジカルができたので、鉄ヘムはこのラジカルをカルボカチオンに酸化する。[17]これで分子は分子内環形成の準備が整う。負に帯電した酸素がカルボニルを攻撃し、二重結合の1つから電子がカルボカチオンに引き寄せられ、環が閉じる。
生物学的意義
プロスタサイクリンとトロンボキサンのバランスを保つことは、特にこれら2つのエイコサノイドが相反する効果を発揮するため、体内で重要です。トロンボキサンの合成を触媒するTXA合成酵素は、生成されるトロンボキサンの量を調節できるフラックス経路に関与しています。この制御は、血圧調節、凝固、炎症反応などのいくつかのプロセスで重要な要素になります。TXA合成酵素の調節不全とプロスタサイクリン-トロンボキサン比の不均衡は、肺高血圧症などの多くの病状の根底にあると考えられています。[18]トロンボキサンは血管収縮と血小板凝集に役割を果たすため、トロンボキサンが優位になると血管の恒常性が乱れ、血栓性血管イベントを引き起こす可能性があります。さらに、血小板がTXAに反応しない患者は止血障害を示し、血小板TXA産生の欠乏が出血障害につながるという発見によって、血管恒常性におけるトロンボキサンとその合成の重要性が実証されている。[19]
さらに、TXA合成酵素の発現は癌の発生と進行に非常に重要である可能性があることがわかっています。TXA合成酵素の発現の全体的な増加は、甲状腺乳頭癌、前立腺癌、腎臓癌などのさまざまな癌で観察されています。癌細胞は無限の細胞複製能力を持つことで知られており、エイコサノイドプロファイルの変化が癌の増殖に影響を与えるという仮説が立てられています。研究により、TXA合成酵素は、増殖、アポトーシス阻害、血管新生、転移など、さまざまな腫瘍生存経路に寄与するという提案につながっています。[20]
経路
-
トロンボキサン合成 -
エイコサノイド合成
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)のトロンボキサン A+ 合成酵素
