エオキシン

エオキシンは、炎症誘発性エイコサノイド（炎症反応や免疫反応を制御するシグナル伝達化合物）のファミリーであると提唱されている。これらは、ヒト好酸球（白血球の一種）、肥満細胞、ホジキンリンパ腫由来のL1236リード・シュテルンベルグ細胞株、およびその他の特定の組織によって生成される。これらの細胞は、まずオメガ6 (ω-6)脂肪酸であるアラキドン酸を、 15-リポキシゲナーゼ活性を持つ酵素によって代謝することで、エオキシンを生成する。この最初の代謝段階の産物である15(S)-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸は、次にアラキドン酸代謝の 5-リポキシゲナーゼ産物を代謝する同じ酵素によって、一連のエオキシンに変換される（すなわち、5-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸は一連のロイコトリエンに変換される）。^[1]^[2]すなわち、エオキシンは5,6-二置換ロイコトリエンの14,15-二置換類似体である。^[2]^[3]

15-リポキシゲナーゼ代謝産物の関連が深いセットは、アナンダミド（カルボキシ残基にエステル化されたエタノールアミンを含むアラキドン酸）から派生しています。これらのエオキシン様代謝産物はエオキサミドと呼ばれ、L1235リード・シュテルンベルグ細胞によっても生成され、ホジキン病に関与していると考えられています。^[4]

エオキシンは、気道アレルギーの炎症や、特定の種類の癌、特にホジキンリンパ腫（白血球由来の癌）、前立腺癌、大腸癌の発生や進行に寄与することが示唆されている。^[3]

歴史と名前

エオキシンは、 LTA4、LTC4、LTD4、LTE4の14,15類似体です。ロイコトリエンと14,15-ロイコトリエンは名前が非常に似ているため、両方のグループを「ロイコトリエン」と呼ぶことで生じる可能性のある混乱を避けるために、14,15-ロイコトリエンは「エオキシン」に改名されました。[2] [5] エオキシンは、もともと豊富に発見された細胞型である好酸球にちなんで名付け^られ^ました。^[2]^[5]

種類

以下の生化学のセクションに示されているように、アラキドン酸の 15-リポキシゲナーゼ代謝物、すなわち 15( S )-ヒドロペルオキシ-5Z 、8Z 、 11Z 、 13E -エイコサテトラエン酸 (すなわち 15(S)-HpETE) から連続的に生成される化学的に異なるエオキシンが 4 種類あります。

生化学

15-リポキシゲナーゼ（ALOX15またはALOX15B）はアラキドン酸を15( S )-HpETE（15-ヒドロキシイコサテトラエン酸を参照）に代謝します。 15( S )-HpETEは、15-リポキシゲナーゼの1つによって、14,15-トランス-エポキシド、14,15-トランス-エポキシドオキシド-5 Z ,8 Z ,10 E ,13 E -エイコサテトラエン酸（すなわち、エオキシンA ₄（EXA ₄とも呼ばれる））に変換されます。15-(S)-HpETEは、その後、ロイコトリエンC4シンターゼの作用によりグルタチオンと抱合され、14(R)-グルトチオニル-15(S)ヒドロキシ-5 Z ,8 Z ,10 E ,13 E -エイコサテトラエン酸（すなわち、エオキシンC ₄またはEXC ₄）に代謝されます。 [ ^2]^[3]^[6] EXC ₄にはグルタチオン（すなわちアラキドン酸の5-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（5(S)-HpETE）をペプチドロイコトリエンであるLTA 4 _{、 LTC}_{4 、LTD}₄、LTE ₄に代謝する酵素と類似し_ており、同じ酵素によって媒介されると考えられてい_ます。 [ 2 ] ^[³_] [ ⁶^]

エオキシン形成経路の順序は以下の通りである: ^[3]^[7]^[8]

アラキドン酸→ 15( S )-ヒドロペルオキシ-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -エイコサテトラエン酸 (15( S )-HPETE)) 15-LOX-1またはおそらく15-LOX-2、すなわちそれぞれ ALOX15 および ALOX15B を経由
15( S )-HPETE → 15-LOX-1経由EXA4
EXA4 → LTC4 シンターゼ（別名「グルタチオン S トランスフェラーゼ II」）を介して EXC4
EXC4 → 未確認のγ-グルタミルトランスフェラーゼクラス酵素を介してEXD4
EXD4 →未確認のジペプチダーゼクラス酵素を介してEXE4

アラキドン酸 + O ₂ → 15 (S) -HpETE → EXA ₄ → EXC ₄ → EXD ₄ → EXE ₄ ) 代謝経路は、ロイコトリエン形成経路 (すなわち、アラキドン酸 + O ₂ → 5(S)-HpETE → LTA ₄ → LTC ₄ → LTD ₄ → LTE ₄ ) に類似している。 EXA _{4 は、 LXA}₄と同様に、下流の生成物に急速に変換される細胞内中間体と見なされている一方、 EXC ₄、 EXD ₄、および EXE ₄は、 LTC ₄、 LTD ₄、および LTE ₄と同様に、細胞機能を刺激する細胞外因子と見なされている。^[2]^[3]^[6]

出典

15-LOX-1活性が豊富な細胞や組織、例えばヒト好酸球、臍帯由来肥満細胞、アレルギー患者の鼻ポリープ、気道上皮細胞、ホジキン病腫瘍由来のL1236リード・シュテルンベルグ細胞はエオキシンを産生する。^[2]^[3]^[6]^[9] EC4は、アレルゲン処理したミニブタの血液から分離された好酸球と好中球の混合物によっても産生され、ECA4はマウス好酸球によって産生される。15-LOX-1を欠損しているこれらの細胞は、12/15-リポキシゲナーゼを利用してこの合成を開始すると推定される。^[10]実際、12/15-リポキシゲナーゼを欠損させたマウスは、野生型の対照マウスと比較して、アレルギー性気道炎症反応が減弱している。^[3]

関数

エオキシンは2008年に初めて定義され、ヒトの生理機能や病理機能において何らかの役割を果たすことはまだ明らかにされていません。しかし、ヒト好酸球ではプロスタグランジンD2、ロイコトリエンC4、インターロイキン5などの生理学的作動薬によってエオキシンの産生が刺激されます。^[2]さらに、エオキシンは体外ヒト血管内皮モデルシステムで血管透過性を刺激し、^[2] 32人のボランティアによる小規模な研究では、重症およびアスピリン不耐症の喘息患者から分離された好酸球によるEXC4産生が、健康なボランティアや軽症の喘息患者よりも多かったことが分かりました。^[11] これらの知見から、エオキシンは炎症誘発作用があり、重症喘息、アスピリン誘発性喘息発作、およびおそらく他のアレルギー反応に関与しているのではないかという示唆が生まれています。その後の研究では、アスピリン感受性およびアスピリン不耐症の喘息患者の呼気中のエオキシン濃度はアスピリン投与後に上昇せず、疾患の重症度とも相関しないことが判明した。^[12]

リード・シュテルンバーグ細胞によるエオキシンの産生は、ホジキン病のリンパ腫や、おそらく前立腺がん、大腸がん、その他のがん種にも関与している可能性を示唆している。^[3]

エオキサミド

アラキドン酸をエオキシンに代謝する同じ経路が、アナンダミド、N-アラキドノイルエタノールアミン（カルボキシ残基にエステル化されたエタノールアミンを含むアラキドン酸）を、エタノールアミンエステルを有することを除いてエオキシンと同一のエオキサミドのセットに代謝することが示されている。これらの代謝物は、EXA ₄エタノールアミド、EXC ₄エタノールアミド、EXD ₄エタノールアミド、および EXE ₄エタノールアミドと名付けられている。これらの生成物は、アナンダミドを提示された L1236 リードスターンバーグ細胞株によって生成された。エオキサミド_{A 4}を提示されたヒト血小板は、 EXC ₄エタノールアミド、EXD ₄エタノールアミド、および EXE ₄エタノールアミドを生成した。これらのエタノールアミド代謝物の活性と機能は報告されていない。^[4]

参照

参考文献

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外部リンク

15-LOX 遺伝子アトラスエントリ 2015年3月17日、Wayback Machineにアーカイブ
15-LOX BRENDA ホモサピエンスエントリー

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