シクロペンテノンプロスタグランジン

シクロペンテノンプロスタグランジンは、プロスタグランジン(PG) またはプロスタノイド(エイコサノイド §§ 古典的エイコサノイドおよび非古典的エイコサノイドを参照)のサブセットであり、その主なメンバーとしては15-デオキシ-Δ12,14-プロスタグランジン J2 (15-d-Δ12,14-PGJ2)、Δ12-PGJ2、およびPGJ2がありますが、PGA2、PGA1、および分類されていないもののその他の PG も含まれます。15-d-Δ12,14-PGJ2、Δ12-PGJ2、および PGJ2 は、共通のモノ不飽和シクロペンテノン構造と、炎症反応や、特に癌や神経起源の細胞の増殖と生存を抑制する能力など、一連の類似した生物学的活性を共有しています。その結果、これら 3 つのシクロペンテノン PG と 2 つのエポキシイソプロスタンは、新しい抗炎症薬および抗癌剤の開発のモデルとなることが示唆されています。シクロペンテノンプロスタグランジンは、イソプロスタンのサブセット、すなわち 2 つのシクロペンテノンイソプロスタン、5,6-エポキシイソプロスタン E2および5,6-エポキシイソプロスタン A2と構造的および機能的に関連しています。

生化学

細胞内では、COX-1とCOX-2 がアラキドン酸をPGH2に代謝し、これがPTGES、PTGES2、PTGES3の3 つのアイソザイムのいずれかによってPGE2に変換されるか、または、リポカリン型プロスタグランジン D2 合成酵素(PTGDS または L-PGDS) と呼ばれるグルタチオン非依存性合成酵素とグルタチオン依存性造血型 H- PGDSまたは PTGDS2 の 2 つの酵素のいずれかによって PGD2 に変換されます。また、COX はジホモ-γ-リノレン酸をPGH1 に代謝し、これが 3 つの PTGES アイソザイムのいずれかによってPGE1に代謝されます(エイコサノイド § プロスタノイド経路を参照)。PGE2、PGE1、PGD2 は、それぞれ脱水反応PGA2、PGA1、PGJ2 を受けます。 PGD2変換は最も研究されているシクロペンテノンPGを形成する。これらの変換は以下の通りである: ^[1]^[2]^[3]

PGD2 は、炭素 5、6 と 13、14の間に二重結合、炭素 8 と 12 の間に炭素間結合 (シクロペンタノン環を形成)、炭素 9 と 15 に結合したヒドロキシル残基、および炭素 11 に結合したケトール残基 (炭素に二重結合した酸素) を持つ、炭素数 20 のアラキドン酸代謝物です。PGD2 は、9-ヒドロキシル-炭素 10 領域で自発的な (非酵素的な) 脱水反応 (水素原子 2 個と酸素原子 1 個 (H ₂ O) の除去) を受けて新しい 9、10 二重結合を形成し、PGD2 のシクロペンタノン環 (二重結合がない環) をシクロペンテノン環 (二重結合が 1 つある環) に置き換える PGJ2 になります。これにより、炭素 9 は求電子中心として化学的に反応するようになります。
PGJ2 は自発的な異性化反応を起こし、炭素 13,14 の二重結合が炭素 12,13 の位置にシフトして、炭素 13 に第 2 の求電子中心部位が確立された Δ12-PGJ2 になります。
Δ12-PGJ2 は、15-ヒドロキシル-炭素 14 領域で自発的な脱水反応を起こし、炭素 14 と 15 の間に新しい二重結合を形成し、炭素 9 と 13 に求電子部位を保持した 15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2 になります。炭素 9 は炭素 13 よりも求電子性が高いため、他の分子と共有結合を形成する際に炭素 9 よりも活性です。

PGE2 と PGE1 は、それぞれアラキドン酸とジホモ-γ-リノレン酸の 20 炭素代謝物で、炭素 13 と 14 の間に二重結合、炭素 8 と 12 の間に炭素-炭素結合 (シクロペンタノン構造を確立)、炭素 11 と 15 にヒドロキシル残基、炭素 9 にケトール残基があります。PGE2 は炭素 5 と 6 の間に二重結合がありますが、PGE1 にはそれがないという点で異なります。両方の PG は、11-ヒドロキシル-炭素 10 領域で脱水反応を起こして炭素 10 と 11 の間に新しい二重結合を形成し、それぞれ PGA2 と PGA1 になります。シクロペンタノン環またはその前駆体がシクロペンテノン環に置き換わり、炭素 11 に新たに求電子部位が形成されます。この求電子部位は、おそらく PGA2 の炭素 9 部位よりも求電子性が低いと考えられます。 Δ12-PGJ2と15-デオキシ-Δ12-PGJ2 ^[2]

PGA2、PGA1、PGJ2、Δ12-PGJ2、および15-d-Δ12,14-PGJ2のシクロペンテノン構造は、α、β-不飽和カルボニル基（α、β-不飽和カルボニル化合物を参照）を有し、これが近くの炭素9、11、および/または13で高いレベルの化学反応性を確立する役割を果たす。これらの炭素は、マイケル反応の受容体として作用して、さまざまなタンパク質中の露出した求核部位、特にチオール残基と共有結合を形成することにより、容易に共有結合を形成する求電子剤である。この反応は、さまざまな機能的に重要な標的タンパク質の活性を不活性化または低下させ、シクロペンテノンPGが細胞機能に影響を与えるメカニズムの1つである。^[1]^[2]^[4]

上記の PG によって起こる反応はすべて、水性媒体中で自発的に発生します (つまり、酵素に依存しません)。この生化学により、シクロペンテノン PG の研究、および程度は低いものの PGE2、PGE1、PGD2 の研究に非常に重要な制限が課せられます。a )組織中のシクロペンテノン PG の検出は、組織の準備中にその形成が反映される可能性があり、実際に反映されていることが多い。b )組織中の PGE2、PGE1、PGD2 の検出は、シクロペンテノン PG への変換による損失のため、過小評価される可能性がある。c)試験管内または生体内で研究されたPGJ2の活性は、Δ12-PGJ2または15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2への変換を反映している可能性があり、Δ12-PGJ2の活性は15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2への変換を反映している可能性があり、PGE2、PGE1、またはPGD2の活性はシクロペンテノンPGのいずれかへの変換を反映している可能性があります。d )これらの化合物の結合は、他のマイケル反応と同様に可逆的であるため、研究では過小評価されたり検出されなかったりする可能性があります。^[1]^[2]

作用機序

Gタンパク質共役受容体

シクロペンテノンPGのPGJ2シリーズは、Gタンパク質共役受容体であるプロスタグランジンDP2受容体に結合して活性化します。15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2とPDJ2はPGD2と同等の効力（すなわち、Ki平衡定数約20-45ナノモル）を示し、Δ12-PGJ2は少なくともマウスDP2受容体に対して10倍低い効力を示します。^[5]^{[6]これらのPGJ2は、2番目のGタンパク質共役受容体である}プロスタグランジンDP1受容体にも結合して活性化しますが、それには高濃度が必要であり、この活性化は生理学的とは見なされていません。^[6] DP2とDP1はGタンパク質共役受容体であり、DP2受容体はGiαサブユニット依存性に細胞内cAMPレベルを低下させ、神経組織培養における細胞傷害の増強を引き起こし、DP1受容体はGsαサブユニット依存性に細胞内cAMPレベルを上昇させ、神経組織培養における細胞傷害を抑制します。^[6]

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ

PGD2、PGJ2、Δ12-PGJ2、および15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2は転写因子PPARγを活性化し、15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2は4つのPGの中で最も強力です。^[7]そのため、さらなる研究は15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2に焦点が当てられてきました。このPGはPPARγと直接結合して活性化し、それによってPPARγ応答要素を含む遺伝子の転写を誘導します。この作用の結果、15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2は細胞にパラプトーシスと呼ばれるプログラム細胞死の経路を作動させます。これは細胞自殺の一種で、アポトーシスとは異なり、細胞膜の小疱形成、核の凝縮と断片化、およびアポトーシス小体ではなく、細胞質の空胞化とミトコンドリアの膨張が伴います。 15-デオキシ-Δ12,14-PGG2によるPPARγの活性化と下垂誘導は、培養されたヒト乳がん、結腸がん、前立腺がん、そしておそらく他のがん細胞株の増殖を阻害する原因となっている。^[2]^[4]研究によると、シクロペンテノンプロスタグランジンの抗炎症作用は、PPARγ活性化能力にほとんど依存しないか、まったく依存していないことが示唆されている。^[8]

タンパク質の共有結合修飾

シクロペンテノンPGのシクロペンテノン環の求電子中心は、露出した求核中心、主にシステイン残基のチオール残基の硫黄原子と共有結合を形成する。プロテオミクス解析により、15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2によって共有結合的に修飾された368個のタンパク質が検出されており、これらには、多数の細胞膜、細胞シグナル伝達、解糖酵素、細胞骨格、およびシャペロン（タンパク質）が含まれる。^[9] これにより、マイケル付加反応によってPGがタンパク質に付加され、細胞内で重要な機能を持つ標的タンパク質の活性に重要な変更がもたらされる。15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2は最も高い反応性を示し、これらの研究の焦点となっている。プロテオミクス研究によると、PGJは358を超えるタンパク質と付加物を形成する。^[9]この付加物の形成は、以下のような機能的および臨床的に重要なタンパク質で研究されてきた。

IκBキナーゼのIKK-βサブユニット：IκBはNFκBを細胞質内に保持し、核内への侵入を阻害するとともに転写因子（IκBキナーゼを参照）として働き、炎症反応の調節に寄与する遺伝子の転写を誘導する。^[1] 15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2はIκBキナーゼのIKK-βサブユニットと付加物を形成し、キナーゼの活性を阻害することでNFκBの核内侵入を促進し、炎症反応を調節するタンパク質の転写を刺激する。この阻害の総合的な効果は、炎症を阻害および/または誘導することである。^[1]^[10]^[11]
KEAP1 : 細胞質 KEAP1 はプロテアソームによるNrf2の分解を促進し、この転写因子が核内に入るのを阻害し、一酸化炭素形成性抗炎症タンパク質 HO-1 をコードする HMOX1などの多様な抗酸化タンパク質の多数の遺伝子の転写を刺激します (一酸化炭素 §§化学と生理学を参照)。15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2 は KEAP1 のシステイン 273 および 288 と付加物を形成し、Nrf2 の抗酸化タンパク質誘導の活性化を抑制する能力を阻害します。^[1]^[11]シクロペンテノンプロスタグランジンの Nrf2 依存性遺伝子の転写を促進する能力は、その抗炎症作用に重要であると考えられます。^[8]
eIF4A : eIF4A はタンパク質翻訳に必須の RNA ヘリカーゼです。15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2 は eIF4A のシステイン 264 と付加物を形成してタンパク質翻訳を阻害し、炎症誘発性サイトカインTNFαの細胞刺激作用に必要な細胞内シグナル伝達タンパク質TRAF2を細胞ストレス顆粒に隔離します。タンパク質翻訳の阻害はプログラム細胞死反応を引き起こし、TRAF2 の隔離は炎症反応を抑制する可能性があります。PGA1 はタンパク質翻訳と TRAF2 隔離に対して同様の効果がありますが、それほど強力ではありません。そのため、eIF4a と付加物を形成して不活性化する可能性もあります。^[1]^[12]
UCHL1：PGA1、Δ12-PGJ2、および15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2は、パーキンソン病やその他の神経変性疾患の病理学的に関与する組織に凝集体として沈着するタンパク質であるUCHL1（ユビキチンカルボキシ末端加水分解酵素L1）と付加物を形成します。さらなる研究で、15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2はUch-L1凝集体形成を誘発することが判明し、この反応がこれらの疾患の発症および/または進行に寄与する可能性があることが示唆されました。^[9]^[13]
H-Ras：15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2はH-ras上のシステイン184と共有結合を形成し、このシグナル伝達タンパク質を活性化して細胞の増殖を促進します。^[14]
エポキシド加水分解酵素：15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2 は、触媒システイン (Cys521) 残基と付加物を形成して可溶性エポキシド加水分解酵素 2 を阻害します。この効果は、加水分解酵素がエポキシエイコサトリエン酸 (EET)、特に 14,15-EET を不活性化する能力を阻害します。EET は、心臓を含む動脈の血管拡張を引き起こします。15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2 は、14,15-ETE の生成を阻害し、少なくとも理論的には他の血管拡張性 ETE、エポキシドコサペンタエン酸、および/またはエポキシドコサペンタエン酸の生成を阻害することで、ラットモデルで冠動脈の拡張を引き起こし、それによって心筋虚血および心臓発作を予防するようです。^[15]

シクロペンテノンプロスタグランジンの 1 つ以上は、他の細胞シグナル伝達経路も制御しますが、その正確なメカニズムは必ずしも明らかではありません。以下によってシグナル伝達を制御します。a ) STAT3 - Janus キナーゼ経路を阻害して、細胞の炎症誘発反応をブロックします。b )サイトカインシグナル伝達抑制因子 1、サイトカインシグナル伝達抑制因子 3、および Src 相同性 2 ドメイン含有タンパク質ホスファターゼ 2 経路を刺激して、炎症誘発性サイトカインの作用を阻害します。c ) ERK1、ERK2、Akt、およびp38 マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ経路の活性化を阻害して、炎症誘発性サイトカインの作用および/または前駆細胞から炎症誘発性樹状細胞への分化を阻害します。d) p21、cFos、Erg-1、cMycを刺激したり、N-Myc、サイクリンD1、Cdk4、インスリン様成長因子1を阻害したりして細胞周期や細胞増殖を調節する。e )異常なタンパク質の分解に寄与するHSP70、GPR78、Gadd153、ユビキチンB、ユビキチンCなどの調節因子を調節する。 ^[1]^[2]

前臨床研究

細胞研究

シクロペンテノンプロスタグランジン、主に 15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2、Δ12-PGJ2、PGJ2、そして少数の研究では PGA2 と PGA1 は、前節で引用したシグナル伝達経路を阻害または刺激することによって作用し、炎症誘発性、神経性、およびその他のさまざまなタイプの細胞の機能および/または生存を阻害することが示されています。^[1]^[2]^{[9] 3 つの PGJ2 シクロペンテノンプロスタグランジンは、}ホスホイノシチド 3-キナーゼシグナル伝達経路を阻害するメカニズムによって、げっ歯類の培養ニューロン細胞でアポトーシスを誘導します。この阻害は、PPARγ またはプロスタグランジン DP2 受容体を活性化する能力とは無関係です。^[9]^[16]

動物研究

15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2、Δ12-PGJ2、PGJ2、そして少数の研究ではPGA2とPGA1は、実験的に誘発された膵炎、糸球体腎炎、関節炎、脊髄、脳、肺の損傷、心臓、脳、腎臓、腸の虚血による損傷、ストレス誘発性中枢神経系の外傷に続く炎症反応と組織損傷を阻害します。^[2]

ラット大脳皮質ニューロンおよびヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞は、マイクロモルレベルの15-d-Δ12,14-PGJ2で処理するとアポトーシスを起こします。この効果は、15-d-Δ12,15-PGJ2が細胞シグナル伝達のホスホイノシチド3-キナーゼ経路を阻害する能力によるものと思われます。^[16]^{[17] 15-d-Δ12,14-PGJ2を}海馬に直接注入すると、ラットの文脈記憶の想起が損なわれることが証明されており、これもホスホイノシチド3-キナーゼ経路を阻害することによって作用しているようです。^[16] これらの研究や他の研究に基づくと、脳によるシクロペンテノンプロスタグランジンの過剰産生は、神経変性疾患のさまざまなげっ歯類モデルで観察されるニューロン損傷に寄与することが示唆されており、したがって、アルツハイマー病やパーキンソン病などのヒトの疾患で起こるニューロン損傷の発症および/または進行に関連している可能性がある。^[9]

ヒト研究

15d-Δ12,14-PGJ2とそのPGD2前駆体は、マウスとヒトの毛包外培養モデルの研究で毛髪の成長を抑制することが実証されています。マウスとヒトの正常組織と脱毛組織におけるこれら2つのプロスタグランジンの含有量を調べたさらなる研究では、PGD2と、それよりはるかに少ない程度ではあるが15d-Δ12,Δ14-PGJ2が男性型脱毛症の発症に関与していることが示唆されています。^[18]

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