ヘポキシリン

ヘポキシリンA3

名前
IUPAC名 (5 Z ,9 E )-8-ヒドロキシ-10-[(2 S ,3 S )-3-[( Z )-オクト-2-エニル]オキシラン-2-イル]デカ-5,9-ジエン酸
その他の名前 ＨＸＡ３
識別子
CAS番号	94161-11-2 はい
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
パブケム CID	5283211
ユニ	言語 はい
CompTox ダッシュボード ( EPA )	ＤＴＸＳＩＤ４０９５０８７３
笑顔 CCCCCC=CCC1C(O1)C=CC(CC=CCCCC(=O)O)O
プロパティ
化学式	Ｃ20Ｈ32Ｏ4​​​​​
モル質量	336.47グラム/モル
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。 はい 確認する （何ですか  ？） はいいいえ インフォボックス参照

ヘポキシリン(Hx) は、多価不飽和脂肪酸(PUFA)のエポキシアルコール代謝産物のセットで、エポキシドとアルコール (ヒドロキシル) 残基の両方を持っています。HxA3 、HxB3、およびそれらの非酵素的に形成された異性体は、アラキドン酸(PUFA) から誘導される非古典的なエイコサノイドです。あまり研究されていないヘポキシリンの 2 番目のグループであるHxA4、HxB4、およびそれらの非酵素的に形成された異性体は、エイコサペンタエン酸 ( PUFA) から誘導される非古典的なエイコサノイドです。最近、14,15-HxA3 および 14,15-HxB3 は、HxA3、HxB3、HxA4、または HxB4 とは異なる代謝経路によって生成され、前述のヘポキシリンとはヒドロキシル残基およびエポキシド残基の位置が異なるアラキドン酸誘導体として定義されました。最後に、他の 2 つの PUFA、ドコサヘキサエン酸およびリノール酸のヘポキシリン様生成物が説明されました。これらのエポキシアルコール代謝物はすべて、少なくともいくらか不安定であり、対応するトリヒドロキシ対応物であるトリオキシリン(TrX)に酵素的または非酵素的に容易に変換されます。特に HxA3 および HxB3 は、 TrXA3、TrXB3、およびTrXC3に急速に代謝されます。ヘポキシリンは、動物モデルや培養された哺乳類（ヒトを含む）の組織や細胞において、さまざまな生物学的活性を持っています。HxA3 および HxB3 の TrX 代謝物は、研究されたシステムのほとんどで活性が低いかまったくありませんが、一部のシステムでは前駆体ヘポキシリンの活性を保持しています。これらの研究に基づいて、ヘポキシリンとトリオキシリンは、例えば炎症反応を促進したり、動脈を拡張して局所的な血流と血圧を調節したりすることで、ヒトの生理学と病理学に機能することが提案されています。

HxA3とHxB3は、1984年にカナダでCR Pace-AsciakとJM Martinによって初めて特定され、命名され、培養されたラットの膵臓ランゲルハンス島でインスリン分泌を刺激する生物学的活性があることが示されました。 ^[1]その後まもなく、Pace-AsciakはHxA4とHxB4を特定し、命名し、インスリン分泌促進活性があることを示しました。^[2]

HxA3、HxB3、およびそれらの異性体は、エポキシドとヒドロキシル残基の両方を含むという点で、他のほとんどのエイコサノイド（すなわち、炭素数20の脂肪酸の酸化によって生成されるシグナル伝達分子）と区別されます。これらは、共役二重結合を欠いているという点で、特にアラキドン酸由来のエイコサノイドの他の2つのクラスであるロイコトリエンおよびリポキシンと構造的に区別されます。HxA4およびHxB4は、3つではなく4つの二重結合を持つという点で、HxA3およびHxB3と区別されます。14,15 - HxA3および14,15-HxB3の非古典的なエイコサノイドは、異なる代謝経路によって形成され、エポキシドおよびヒドロキシル残基の位置が異なるという点で、前述のヘポキシリンと区別されます。エポキシアルコール脂肪酸の他の2つのクラス、すなわち炭素数22の多価不飽和脂肪酸であるドコサヘキサエン酸と炭素数18の脂肪酸であるリノール酸から誘導されるものは、炭素鎖の長さによって前述のヘポキシリンと区別され、ヘポキシリンではなくヘポキシリン様と呼ばれます。^{[3] [4]}リノール酸のヘポキシリン様誘導体は、エステル化オメガヒドロキシラシルスフィンゴシン（EOS）と呼ばれる複合脂質中のスフィンゴシンにエステル化されたリノール酸上に形成されます。 ^[4]

ほとんどの研究におけるヘポキシリンおよびヘポキシリン様化合物の完全な構造的同一性は、2つの重要な点で不明である。第一に、初期およびその後のほとんどの研究におけるヒドロキシ残基のR対S キラリティーは定義されておらず、したがって、たとえばHxB3は10 R/S-ヒドロキシまたは単に10-ヒドロキシとして示されている。第二に、これらの初期の研究におけるエポキシド残基のR、S対S、Rキラリティーも同様に定義されておらず、たとえばHxB3は11,12-エポキシドとして示されている。いくつかの後の研究では、単離した生成物についてこれらの残基のキラリティーを定義しているが、^[5]初期の研究がこれらの残基で全く同じキラリティーを持つ生成物を扱っていたのか、それとも異なるキラリティーを持つ生成物を扱っていたのかは明らかではないことが多い。

HxA3 や HxB3 などのヘポキシリンは、多価不飽和脂肪酸 (PUFA) であるアラキドン酸から得られる代謝中間体です。これらはエポキシドとヒドロキシル残基の両方を持っています。代謝中間体として、ヘポキシリンはヒトの生理学と病理学においていくつかの役割を果たしています。これらは動物モデルや培養された哺乳類 (ヒトを含む) の組織や細胞においてさまざまな生物学的活性を持っています。たとえば、これらはげっ歯類の腸や肺におけるさまざまな細菌に対する好中球ベースの炎症反応を促進することに関係していると考えられています。

ヒト HxA3 および HxB3 は 2 段階の反応で生成されます。まず、分子状酸素 (O ₂ ) がアラキドン酸 (すなわち 5Z、8Z、11Z、14Z-エイコサテトラエン酸) の炭素 12 に付加され、同時にこのアラキドン酸の 11 Z二重結合が 10 Eの位置に移動して中間生成物である 12 S -ヒドロペルオキシ-5Z、8Z、10E、14Z-エイコサテトラエン酸 (すなわち 12 S -ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸または 12 S -HpETE)が形成されます。次に、12 S -HpETEはヘポキシリン生成物HxA3（すなわち、8 R/S -ヒドロキシ-11,12-オキシド-5 Z、9 E、14 Z -エイコサトリエン酸）とHxB3（すなわち、10 R/S -ヒドロキシ-11,12-オキシド-5 Z、8 Z、14 Z -エイコサトリエン酸）に変換されます。^[3]この2段階の代謝反応を以下に示します。

この反応の2番目のステップ、12( S )-HpETEからHxA3とHxB3への変換は、酵素の固有の特性としてALOX12によって触媒される可能性があります。^{[6]しかし、}遺伝子ノックアウト研究 に基づくと、表皮リポキシゲナーゼALOXE3 、より正確にはそのマウス相同遺伝子Aloxe3が、マウスの皮膚と脊髄組織で12( S )-HpETEをHxB3に変換する役割を果たしているようです。^{[4] [7] [8]} ALOXE3は、皮膚などのそれが発現している組織によるHxB3およびおそらく他のヘポキシリンの生成に部分的または全体的に寄与していることが示唆されています。^{[4] [9]} さらに、ヒドロペルオキシドを含む不飽和脂肪酸は、非酵素的に再配置してさまざまなエポキシアルコール異性体を形成します。^[10]組織内で形成された12( S )-HpETEも同様に非酵素的に再配列してHxA3とHXB3を形成することが示唆されている。^[4]しかし、ALOX12とALOXE3によって生成される生成物は立体特異的にHxA3とHxB3のみを形成するのに対し、この非酵素的ヘポキシリン生成はさまざまなヘポキシリン異性体を形成し、組織処理のアーティファクトとして発生する可能性がある。^[4]最後に、細胞ペルオキシダーゼは12( S )-HpETEをそのヒドロキシル類似体である12S-ヒドロキシ-5Z,8Z,10E,14Z-エイコサテトラエン酸（12S - HETE; 12-ヒドロキシエイコサテトラエン酸を参照）に容易かつ迅速に還元します。この反応はヘポキシリン形成反応と競合し、非常に高いペルオキシダーゼ活性を発現する細胞ではヘポキシリンの形成を阻害する原因となる可能性があります。^[3]

ALOX15 は、次の 2 段階反応で示されるように、アラキドン酸を 14,15-HxA3 および 14,15-HxB3 に代謝する役割を担っています。この反応では、最初に 15( S )-ヒドロペルオキシ-5 Z、8 Z、11 Z、13 E -エイコサテトラエン酸 (15 S -HpETE) を形成し、次に 11 S/R -ヒドロキシ-14 S、15 S -エポキシ-5 Z、8 Z、12 E -エイコサトリエン酸 (つまり 14,15-HxA3) と 13 S/ R)-ヒドロキシ-14 S、15 S -エポキシ-5 Z、8 Z、11 Z -エイコサトリエン酸 (つまり 14,15-HxB3) の 2 つの特定の異性体を形成します。

ALOX15はこの反応の両方のステップを実行できると思われるが^[11]、さらなる研究では、ALOXE3、非酵素的転位、および15 S -HpETEから15( S )-ヒドロキシ-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -エイコサテトラエン酸（すなわち15 S -HETE、 15-ヒドロキシイコサテトラエン酸を参照）への還元が、HxA3およびHxB3の生成と同様に、14,15-HxA3および14,15-HxB3の生成に関与している可能性があることが 示されるかもしれない。

ドコサヘキサエン酸のヘポキシリン様代謝物である 7 R/S -ヒドロキシ-10,11-エポキシ-4 Z ,7 E ,13 Z , 16 Z ,19 Z -ドコサペンタエン酸（すなわち 7-ヒドロキシ-ビス-α-ジホモ-HxA5）および 10-ヒドロキシ-13,14-エポキシ-4 Z ,7 EZ ,11 E ,16 Z ,19 Z -ドコサペンタエン酸（すなわち 10-ヒドロキシ-ビス-α-ジホモ-HxA5）の生成は、ラットから単離された松果体または海馬にドコサヘキサエン酸を添加した結果として生成された（またはそれらのチヒドロキシ代謝物（下記のトリオキシリンを参照）の生成に基づいて生成されたと推測される）が、これらの生成物を生成する経路は説明されていない。^{[3] [12]}

リノール酸のヘポキシリン様代謝物は、ヒトやげっ歯類の皮膚中に形成される。このヘポキシリンは、EOSと呼ばれる脂質複合体、すなわちエステル化オメガ-ヒドロキシアシル-スフィンゴシン（リポキシゲナーゼ§ヒトリポキシゲナーゼを参照）内でスフィンガニンにエステル化され、これには超長鎖脂肪酸も含まれる。この経路では、ALOX12Bがエステル化リノール酸を9 R -ヒドロペルオキシ誘導体に代謝し、次にALOXE3がこの中間体を13 R -ヒドロキシ-9 R ,10 R -エポキシ生成物に代謝する。この経路は、超長鎖脂肪酸を皮膚表面の角質脂質エンベロープに送達するように機能する。^[9]

HxA3 は極めて不安定で、HxB3 は中程度に不安定で、例えば弱酸性法を使用する分離手順中であっても、急速にトリヒドロキシ生成物に分解します。また、細胞内で酵素的に急速に代謝されて、トリオキシリン (TrX) またはトリヒドロキシエイコサトリエン酸 (THETA) と呼ばれる同じトリヒドロキシ生成物になります。HxA3 は 8,11,12-トリヒドロキシ-5 Z ,9 E ,14 Z -エイコサトリエン酸 (トリオキシリン A3 または TrXA3) に変換され、HxB3 は 10,11,12-トリヒドロキシ-5 Z ,8 Z ,14 Z -エイコサトリエン酸 (トリオキシリン B3 または TrXB3) に変換されます。^{[3] [13]} 3番目のトリヒドロキシ酸、8,9,12-トリヒドロキシ-5Z , 10E , 14Zエイコサトリエン酸（トリオキシリンC3またはTrXC3）は、アラキドン酸とともにインキュベートされたウサギとマウスの大動脈組織で検出されています。^{[5] [14] HxA3からTrXA3への代謝とHXB3からTrXへの代謝は、マウス肝臓の}可溶性エポキシド加水分解酵素によって行われます。可溶性エポキシド加水分解酵素は、ヒトを含むさまざまな哺乳類のさまざまな組織に広く分布しているため、可溶性エポキシド加水分解酵素は、これらのヘポキシリン化合物、およびおそらく他のヘポキシリン化合物の代謝を担う主要な酵素である可能性があります。^{[3] [15]}ただし、ミクロソームエポキシド加水分解酵素やエポキシド加水分解酵素2など、同様に作用する他のエポキシド加水分解酵素がヘポキシリン加水分解酵素活性を示す可能性があるようです。ヘポキシリン合成のトリヒドロキシ生成物は一般的に不活性であると考えられており、そのためsEH経路はヘポキシリンの作用を制限するように機能していると考えられていますが、^{[3] [16]、}いくつかの研究では、TrXA3、TrXB3、およびTrXC3は、収縮したマウスの動脈を弛緩させるのにHxA3よりも強力であり、 ^[5] TrXC3はウサギの収縮した大動脈を比較的強力に弛緩させることがわかっています。^[14]

HxA3は、無細胞系またはラット脳海馬組織のホモゲネート中で、グルタチオントランスフェラーゼによって触媒されるマイケル付加反応によって、そのグルタチオン抱合体HxA3-C、すなわち11-グルタチオニル-HxA3に変換された。HxA3-Cは、ラット海馬CA1ニューロンにおける膜過分極の強力な刺激因子であることが証明された。^{[17]このヘポキシリンA3-Cの形成は、グルタチオンが}ロイコトリエンA4に抱合されてロイコトリエンC4が形成されることに類似していると思われる。14,15-HxA3および14,15-HxB3のグルタチオン抱合体は、ヒトホジキン病リード・シュテルンベルグ細胞株L1236でも検出されている。 ^[11]

HxB3とTrX3は、ヒト乾癬病変中のリン脂質のsn -2位にエステル化されていることが発見されており、ヒト乾癬皮膚サンプルでは、​​試験管内でHxBwとTrX2がこれらのリン脂質にアシル化されている。^{[3] [18]}

ヘポキシリンに関する生物学的研究は、ほとんどすべて動物で、または動物とヒトの組織で in vitro で行われてきました。しかし、これらの研究は種特異的な異なる結果をもたらし、ヒトへの関連性を複雑にしています。これらの研究をヒトの生理学、病理学、臨床医学および治療に有効に応用するには、さらなる研究が必要です。

HxA3とHxB3は、例えばヒト好中球走化性を刺激し、皮膚毛細血管の透過性を高めるなど、炎症誘発作用を有する。^{[3] [19]} ヒトでの研究では、乾癬病変におけるHxB3の量は正常表皮の16倍以上であることがわかった。乾癬の鱗屑中には約10マイクロモルの濃度で存在し、この濃度で生物学的効果を発揮することができる。HxB3はこれらの組織では検出されなかったが、その代謝物であるTrXB3が乾癬の鱗屑中に比較的高濃度で存在し、正常表皮組織には存在しないことから、その存在は強く示唆されている。^{[13]これらの結果は、HxA3とHxB3の炎症誘発効果が、}乾癬、そしておそらく他の炎症性皮膚疾患に伴う炎症反応に寄与している可能性があることを示唆している。^{[3] [13] [20] [21]} HxA3は、げっ歯類の腸や肺における様々な細菌に対する好中球ベースの炎症反応を促進することにも関与していることが示されている。^{[22] [23]このことから、このヘポキシリンは、皮膚以外の}粘膜表面を持つ組織でもヒトの炎症反応を促進する可能性がある。さらに、HxA3とHxB3の合成類似体であるPBT-3は、ヒト好中球に好中球細胞外トラップ、すなわち組織を最小限に抑えながら細胞外病原体を殺すことができるDNAに富む細胞外原線維マトリックスを生成するように誘導する。したがって、これらのヘポキシリンは、病原体を直接殺すことによって自然免疫に寄与する可能性がある。 ^[24]

12 S -HETE および 12 R -HETE ( 12-HETE § 血圧を参照)に加えて、HxA3、TrXA3、および TrXC3 は、トロンボキサン A2 (TXA2)によって事前に収縮したマウス腸間膜動脈を弛緩させますが、HxB3 と TrXB3 は弛緩させません。 機構的には、これらの代謝物は血管内皮で形成され、その下の平滑筋に移動し、受容体拮抗薬として機能することによって TXA2 によって引き起こされる平滑筋収縮を逆転させます。つまり、これらは TXA2 のトロンボキサン受容体であるαアイソフォームへの結合を競合的に阻害します。^[5]対照的に、15-リポキシゲナーゼ由来のエポキシアルコールおよびアラキドン酸のトリヒドロキシ代謝物、すなわち15-ヒドロキシ-11,12-エポキシエイコサトリエン酸、13-ヒドロキシ-14,15-エポキシエイコサトリエン酸（14,15-HxA4異性体）、および11,12,15-トリヒドロキシエイコサトリエン酸は、内皮由来過分極因子（EDHF）機構によってウサギ大動脈を拡張します。すなわち、それらは血管内皮で形成され、その下の平滑筋に移動し、アパミン感受性小コンダクタンス（SK）カルシウム活性化カリウムチャネルに結合して開くことにより、過分極誘発性弛緩反応を引き起こします。^{[5] [25] [26]}引用された代謝物は、異なる血管床および異なる動物種において、これら2つのメカニズムのいずれかを使用して、局所的な血流および血圧の調節に寄与している可能性がある。これらの代謝物のヒト血管系における役割は研究されていないが、12 S -HETE、12 R -HETE、HxA3、TrXA3、およびTrXC3は、TXA2のヒトトロンボキサン受容体への結合を阻害する。^{[5] [27]}

HXA3 と HXB3 は、マウスの皮膚炎症に対する痛覚過敏と触覚異痛症（通常は痛みを伴わない刺激によって引き起こされる痛み）反応に関与していると思われます。このモデルでは、ヘポキシリンが脊髄で放出され、 TRPV1およびTRPA1受容体を直接活性化して痛みの知覚を増強します。^{[3] [28] [29]} TRPV1（一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリー V メンバー 1 (TrpV1)、カプサイシン受容体またはバニロイド受容体とも呼ばれる）と TRPA1（一過性受容体電位カチオンチャネル、メンバー A1）は、細胞上の細胞膜 イオンチャネルです。これらのチャネルは、ヒトを含む幅広い動物種において、外因性および内因性の物理的および化学的刺激によって引き起こされる痛みの知覚に関与していることが知られています。

酸化ストレスを受ける培養ラットRINm5F膵島細胞はHxB3を分泌し、HxB3（およびHxA3）は、このストレスを軽減する働きをするペルオキシダーゼ酵素をアップレギュレーションします。このHxB3によって引き起こされる酸化酵素の誘導は、さまざまな細胞が活力と機能性を保護するために使用する一般的な代償防御反応であると提案されています。^{[30] [31]}

HxA3とHxB3の単離ラット膵島細胞に対するインスリン分泌作用は、グルコースのインスリン分泌活性を増加または増強する能力を伴うが、非常に高濃度（例えば2マイクロモル）のヘポキシリンを必要とし、健常動物やヒトには拡張されていない。^{[3] [32]}

ヘポキシリンは脳内でも生成される。^[33]