表皮型リポキシゲナーゼ3 （ALOXE3 またはeLOX3 ）は、リポキシゲナーゼ ファミリーに属する酵素 であり、ヒトではALOXE3 遺伝子 によってコードされている。[ 5 ] この遺伝子は17番染色体の13.1の位置にあり、他の2つのリポキシゲナーゼ、 ALOX12B およびALOX15B とクラスターを形成している。[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] ALOX5 、ALOX12 、およびALOX15 ）とは区別して、表皮リポキシゲナーゼとして分類されることが多い。これは、当初、皮膚で高度に、あるいは排他的に発現し機能すると定義されていたためである。表皮型リポキシゲナーゼは現在、哺乳類リポキシゲナーゼのマルチジーンファミリー内の独立したサブクラスとみなされており、マウスAloxe3（e-Lox-3とも呼ばれる）はヒトALOXE3のオルソログ であり、マウスAlox12bはヒトALOX12B（MIM 603741）のオルソログであり、マウスAlox8はヒトALOX15B（MIM 603697）のオルソログである[OMIM提供]。[ 5 ]
組織分布 ヒトの免疫学的に検出されたALOXE3とALOX12B、およびマウスのAloxe3とAlox12bは、表皮の外側の分化層で高発現するという点で組織分布が類似しており、マウス皮膚の顆粒層 のケラチノサイト の表面に共局在し、マウスの胚発生 では15.5日目の皮膚発生開始時に同時に出現する。[ 10 ] [ 10 ] [ 11 ] mRNAは 、マウスの舌、前胃 、気管、脳、精巣、脂肪組織、およびラットの脊髄で検出された。[ 10 ]
活動 ALOXE3は、ほとんどの実験条件下では多価不飽和脂肪酸 （PUFA）をヒドロペルオキシド代謝物に変換するジオキシゲナーゼ活性を欠くが、非典型的なリポキシゲナーゼである。ALOXE3は、ヘポキシリン 合成酵素（すなわちヒドロペルオキシ異性化酵素）活性を有し、ヒドロペルオキシ基を含むPUFAをヘポキシリン様エポキシアルコール生成物に変換する。これらの生成物は、非酵素的変換によって生成されるものとは異なり、キラルなヒドロキシ基とエポキシ基が1つの形態のみを持つ特定の異性体である。ALOX3Eは、12 R -HpETEを8 R -ヒドロキシ-11 R ,12 R -エポキシエイコサトリエン酸[ 12 ] R -HpODEをエポキシアルコール基または ケトン 基を含む生成物に代謝する。[ 10 ] [ 13 ] 遊離の 9 R -HODE に対してこの変換を行う活性は比較的弱いが、9 R -HpODE が メチルエステル として提示されると活性が強くなる。表皮組織における ALOXE3 の主な機能は、遊離ではなく特定のセラミド 脂質にエステル結合した 9 R -HpODE 部分を代謝することであると考えられる。
リノール酸は皮膚 表皮 に最も豊富に存在する脂肪酸であり、主にアミド 結合したω-ヒドロキシル化超長鎖脂肪酸 （VLCFA）のω-ヒドロキシル 残基にエステル結合した 状態で、エステル化ω-ヒドロキシアシル-スフィンゴシン（EOS）と呼ばれる独特な セラミド群に存在します。EOSは、皮膚の 角質層 の角質脂質エンベロープに超長鎖脂肪酸（VLCFA）を供給する、提案されている多段階代謝経路の中間成分です。これらのワックス状 の疎水性VLCFAの存在は、皮膚の完全性と水分バリアとしての機能性を維持するために必要です（肺のマイクロバイオーム#上皮バリアの役割を 参照）。[ 10 ] ALOXE3 は これを3つのセラミドエステル化生成物に変換します。a ) 9R ,10R-トランス -エポキシド ,13R-ヒドロキシ -10E-オクタデセン 酸、b) 9-ケト-10E , 12Z- オクタデカ ジエン酸、c) 9R , 10R- トランス-エポキシ-13-ケト-11E-オクタデセン 酸。[ 10 ] [ 13 ] 加水分解 （すなわち除去）のシグナルを送ると考えられています。これにより、多段階代謝経路が進み、VLCFAが皮膚の角質層の角質脂質エンベロープに運ばれます。[ 10 ] [ 14 ]
AloxE3はラットの脊髄液中の12 R -HpETEからヘポキシリンAおよび/またはBを形成する役割を担っていると考えられており[ 15 ] [ 12 ] [ 16 ]
脊髄Aloxe3は、ヘポキシリンを生成する能力を介して、ラットの炎症に伴う痛覚過敏の原因となっていると考えられる。 [ 15 ]
Aloxe3は、マウス3T3-L1線維芽 細胞が脂肪細胞 （すなわち脂肪細胞）に分化するために必要かつ十分であるように思われる。この分化におけるAloxe3の機能は、12 R -HpETEを ヘポキシリン A3またはB3に代謝することであり、これがペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γを 直接活性化し、それが脂肪細胞分化遺伝子の発現を開始させるようである。[ 17 ]
臨床的意義
マウスの遺伝子ノックアウトによる Alox12b またはAloxe3 遺伝子の欠失は、皮膚の水分バリア機能の大幅な低下と、ヒトの常染色体劣性 非水疱性先天性魚鱗癬様紅皮症 （ARCI）疾患に見られるその他の特徴を特徴とする先天性鱗屑性皮膚疾患を引き起こします。[ 13 ] [ 18 ] [ 19 ] ARCIは、ハーレクイン型魚鱗癬 、層状魚鱗癬 、先天性魚鱗癬様紅皮症を含む、症候群を伴わない（つまり、他の徴候や症状を伴わない）先天性 魚鱗 癬 を指します。[ 10 ] と ALOXE3 遺伝子の 13 種類の変異がARCI 症例の約 10% を占めています。これらの変異はホモ接合劣性であり (優性 (遺伝学) を参照)、ALOX12B または ALOXE3 機能の完全な喪失を引き起こし (変異を 参照)、この疾患の 3 つの形態のいずれにも関連している可能性があります。[ 10 ] [ 20 ]
その他の臨床的意義の可能性 ALOXE3の分布は、このリポキシゲナーゼが皮膚だけでなく他の組織でも機能している可能性を示唆している。げっ歯類におけるALOXE3の痛覚および脂肪細胞分化活性は、ヒトにおいても同様に見られる可能性がある。
毒性 妊娠14.5日目のマウスにeLox3を子宮内投与したところ、胎盤の発達に強い悪影響を及ぼしたため、胎児の発育遅延と子宮内死亡が引き起こされた。
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