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エクソームはゲノム内のすべてのエクソンで構成されており、転写された後、 RNAスプライシングによってイントロンが除去された後、成熟RNA内に残る配列です。これには、メッセンジャーRNA （mRNA）の非翻訳領域とコード領域が含まれます。エクソームシーケンスは、20種類以上のメンデル遺伝性疾患または単一遺伝子疾患の遺伝的基盤を決定する効率的な方法であることが証明されています。[ 1 ]
ヒトのエクソームは約 233,785 個のエクソンから構成され、その約 80% は長さが200塩基対未満であり、全ゲノムの約 1.1% 、つまり約 30 メガベースのDNAを構成しています。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]ゲノムのごくわずかな部分を占めるエクソームの変異は、疾患に大きな影響を与える変異の 85% を占めていると考えられています。 [ 5 ]
エクソームは、細胞種内で転写されたすべてのRNAであるトランスクリプトームとは異なります。エクソームは細胞種間で一定ですが、トランスクリプトームは細胞の構造と機能に基づいて変化します。そのため、すべての細胞でエクソーム全体がタンパク質に翻訳されるわけではありません。異なる細胞種ではエクソームの一部のみが転写され、最終的にタンパク質に翻訳されるのはエクソンのコード領域のみです。
次世代シーケンシング（NGS）は、大量のDNAを迅速にシーケンスできるため、遺伝学の研究を大きく進歩させ、サンガーシーケンシングなどの従来の方法に取って代わっています。この技術は、遺伝子変異を判定する信頼性の高い方法であるだけでなく、費用対効果が高く、研究者がゲノム全体を数日から数週間でシーケンスできるため、医療や研究においてますます一般的になりつつあります。これは、数ヶ月かかる場合があった従来の方法とは対照的です。次世代シーケンシングには、全エクソームシーケンシングと全ゲノムシーケンシングの両方が含まれます。[ 6 ]
個人の全ゲノムではなくエクソームをシーケンスすることは、希少遺伝性疾患の診断において、より費用対効果が高く効率的な方法として提案されている。[ 7 ] [ 8 ]また、核型分析やマイクロアレイなどの他の方法よりも効果的であることもわかっている。[ 9 ]この違いは、遺伝性疾患の表現型が変異したエクソンの結果であるという事実に大きく起因している。さらに、エクソームは全ゲノムのわずか1.5%を占めるにすぎないため、ゲノムを構成する30億塩基対ではなく約4000万塩基をシーケンスするこのプロセスは、より費用対効果が高く、迅速である。[ 10 ]
一方、全ゲノムシーケンスは、全エクソームシーケンスと比較して、DNAの変異をより包括的に捉えることがわかっています。特に一塩基変異に関しては、全ゲノムシーケンスは、エクソーム内の潜在的に疾患を引き起こす変異を検出する上で、全エクソームシーケンスよりも強力で感度が高いです。[ 11 ]また、非コード領域はエクソームを構成するエクソンの調節に関与する可能性があるため、全エクソームシーケンスではエクソームの形成に関与するすべての配列を完全に示すことができない可能性があることも留意する必要があります。
全エクソームシーケンスまたは全ゲノムシーケンスのいずれの形式のシーケンスにおいても、このような行為は医療倫理を考慮して行われるべきだと主張する人もいる。医師は患者の自律性を維持しようと努めているが、シーケンスでは、患者の状態とは全く関係のない遺伝子変異を調べるよう検査機関に意図的に要求し、意図的に求めていなかった所見が明らかになる可能性がある。さらに、このような検査は、特定の遺伝子を持っている特定のグループに対する差別を暗示し、結果としてそのグループに対する偏見や否定的な態度を生み出す可能性があると示唆されている。[ 12 ]
必須タンパク質の機能に影響を与えるまれな突然変異は、メンデル遺伝病の大部分を占めています。さらに、メンデル遺伝遺伝子座における疾患原因となる突然変異の圧倒的大多数は、コード領域内に見られます。[ 5 ]有害な突然変異を最も効果的に検出して患者を正確に診断する方法を見つけることを目標に、研究者たちはこのプロセスを支援する手がかりを求めてエクソームを調べています。
全エクソームシーケンスは、さまざまな遺伝性疾患の発見や希少遺伝性疾患患者の診断率の向上につながった最近の技術です。全体として、全エクソームシーケンスにより、医療従事者は希少メンデル遺伝性疾患であると考えられていた患者の30～50%を診断できるようになりました。臨床現場における全エクソームシーケンスには、まだ解明されていない多くの利点があることが示唆されています。エクソームは遺伝パターンの理解を深めるだけでなく、臨床現場では、希少でこれまで知られていなかった疾患の患者の管理方法を変える可能性があり、医師がより的を絞った個別化された介入を開発できるようになります。[ 13 ]
例えば、塩類喪失性腎症としても知られるバルト症候群は、低血圧、低カリウム血症、アルカローシス（血液pHの上昇）を特徴とする遺伝性の腎臓疾患であり、筋疲労や様々なレベルの致死率を引き起こします。[ 14 ]これは、100万人に1人未満しか罹患しない希少疾患の一例であり、全エクソームシーケンスによって患者に良い影響がもたらされています。この方法のおかげで、以前はバルト症候群に関連する古典的な変異を示さなかった患者が、この疾患が関心のある遺伝子座以外の場所に変異があることが発見された後、正式に診断されました。[ 5 ]これにより、患者はより的を絞った効果的な治療を受けることができるようになりました。
疾患診断の文脈におけるエクソームシーケンスの焦点の多くは、タンパク質をコードする「機能喪失」アレルに向けられてきました。しかし、研究によると、エクソーム内外の非コード領域の研究を可能にする将来の進歩は、希少なメンデル遺伝性疾患の診断における追加的な能力につながる可能性があります。[ 15 ]エクソームは、転写されたときにRNAスプライシングによってイントロンが除去された後も成熟RNA内に残り、その遺伝子によってコードされる最終的なタンパク質産物に寄与する配列であるエクソンで構成されるゲノムの部分です。これは、特定の細胞集団でのみ転写されたRNAであるトランスクリプトームとは異なり、あらゆる種類の細胞で成熟RNAに転写されるすべてのDNAで構成されています。ヒトゲノムのエクソームは、全ゲノムの約1％ 、つまり約30メガベースのDNAを構成する約18万個のエクソンで構成されています。[ 16 ]ゲノムのごく一部を占めるにすぎないが、エクソームの変異は、疾患に大きな影響を与える変異の85%を占めていると考えられている。 [ 17 ] [ 18 ]エクソームシーケンスは、20種類以上のメンデル遺伝性疾患または単一遺伝子疾患の遺伝的基盤を決定するための効率的な戦略であることが証明されている。[ 19 ]