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| エイリアス | ERCC4、ERCC11、FANCQ、RAD1、XPF、XFEPS、除去修復相互補完グループ4、ERCC除去修復4、エンドヌクレアーゼ触媒サブユニット | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 133520; MGI : 1354163;ホモロジーン: 3836;ジーンカード：ERCC4; OMA :ERCC4 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ERCC4はDNA修復エンドヌクレアーゼXPFと呼ばれるタンパク質で、ヒトではERCC4遺伝子によってコードされています。ERCC4はERCC1とともに、 DNA修復とDNA組み換えに関与するERCC1-XPF酵素複合体を形成します。[5] [6]
ヌクレアーゼ酵素 ERCC1-XPF は、DNA の特定の構造を切断します。これら 2 つの遺伝子産物は DNA 修復時にパートナーとなるため、ここではその多くの側面を一緒に説明します。ERCC1-XPF ヌクレアーゼは、DNA ヌクレオチド除去修復 (NER) の経路に不可欠な活動です。ERCC1 - XPF ヌクレアーゼは、DNA の二重鎖切断を修復する経路や、2 つの DNA 鎖を有害にリンクする「架橋」損傷の修復にも機能します。
ERCC4に機能不全を引き起こす変異を持つ細胞は、 紫外線やDNA鎖間の架橋を引き起こす化学物質など、特定のDNA損傷因子に対して正常よりも敏感である。 ERCC4に機能不全を引き起こす変異を持つ遺伝子組み換えマウスもDNA修復に欠陥があり、代謝ストレスによる生理学的変化を伴い、早期老化を引き起こす。[7] ERCC4の完全欠失はマウスの生存能力と両立せず、 ERCC4の完全（ホモ接合）欠失を持つヒトは発見されていない。 ヒト集団ではまれに、 ERCC4の機能を損なう遺伝性変異を持つ個体がいる。正常な遺伝子が欠如している場合、これらの変異は、色素性乾皮症、コケイン症候群、ファンコニ貧血などのヒト症候群を引き起こす可能性がある。
ERCC1とERCC4 はヒトの遺伝子名であり、Ercc1とErcc4 は類似の哺乳類の遺伝子名 です。類似の機能を持つ類似の遺伝子は、すべての真核生物に存在します。
遺伝子
ヒトERCC4遺伝子は、チャイニーズハムスター卵巣細胞由来の特定の紫外線（UV）感受性変異細胞株のDNA修復欠陥を修正することができる。[8]チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞の複数の独立した補完グループが分離されており、[9]この遺伝子は補完グループ4の細胞にUV耐性を回復させた。この種間遺伝子補完方法を反映して、この遺伝子は「切除修復クロス補完4」と呼ばれた[10]。
ヒトERCC4遺伝子は、分子量が約 104,000 ダルトンの 916 個のアミノ酸からなる XPF タンパク質をコードします。
ERCC4と類似し同等の機能を持つ遺伝子 (オルソログ) は、他の真核生物ゲノムにも存在します。最も研究されている遺伝子オルソログには、出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeのRAD1や分裂酵母Schizosaccharomyces pombeのrad16+などがあります。
タンパク質
1つのERCC1分子と1つのXPF分子が結合して、酵素の活性ヌクレアーゼ形態であるERCC1-XPFヘテロ二量体を形成する。ERCC1-XPFヘテロ二量体では、ERCC1がDNAおよびタンパク質間相互作用を媒介する。XPFはエンドヌクレアーゼ活性部位を提供し、DNA結合および追加のタンパク質間相互作用に関与する。[8]
ERCC4/XPFタンパク質は、中央のあまり保存されていない領域で区切られた2つの保存領域で構成されています。N末端領域は、スーパーファミリーIIに属するDNAヘリカーゼのいくつかの保存ドメインと相同性がありますが、XPFはDNAヘリカーゼではありません。[11] XPFのC末端領域には、ヌクレアーゼ活性の活性部位残基が含まれています。[12] （図1）。
ERCC1タンパク質の大部分は、配列レベルでXPFタンパク質のC末端と関連しているが[13] 、ヌクレアーゼドメインの残基は存在しない。各タンパク質のC末端にはDNA結合「ヘリックス-ヘアピン-ヘリックス」ドメインがある。
ERCC1-XPF ヌクレアーゼは、一次配列とタンパク質構造の類似性により、2 つのサブユニットからなる構造特異的 DNA ヌクレアーゼの広範なファミリーのメンバーです。このようなヌクレアーゼには、たとえば MUS81-EME1 ヌクレアーゼが含まれます。
構造特異的ヌクレアーゼ
ERCC1-XPF複合体は構造特異的エンドヌクレアーゼである。ERCC1-XPFは一本鎖または二本鎖のDNAを切断するのではなく、二本鎖と一本鎖DNAの接合部で特異的にDNAホスホジエステル骨格を切断する。この複合体は、そのような接合部の5'側、約2ヌクレオチド離れた二本鎖DNAに切断を導入する[14] （図2）。この構造特異性は、ERCC1とXPFの酵母相同遺伝子であるRAD10-RAD1で最初に実証された。[15]
ERCC1とXPFのC末端領域にある疎水性ヘリックス-ヘアピン-ヘリックスモチーフは相互作用して、2つのタンパク質の二量体化を促進します。[16] [17]二量体化がなければ触媒活性はありません。実際、触媒ドメインはXPF内にあり、ERCC1は触媒的に不活性ですが、ERCC1は複合体の活性に不可欠です。
ERCC1-XPFのDNAへの結合については、関連するタンパク質断片の原子分解能での部分構造に基づいて、いくつかのモデルが提案されている。[16] ERCC1のヘリックス-ヘアピン-ヘリックスドメインとXPFドメインによって媒介されるDNA結合により、ヘテロ二量体が二本鎖DNAと一本鎖DNAの接合部に位置する。
ヌクレオチド除去修復（NER）
ヌクレオチド除去修復では、いくつかのタンパク質複合体が協力して損傷したDNAを認識し、DNA損傷部位の両側でDNAらせんを短い距離だけ局所的に分離します。ERCC1-XPFヌクレアーゼは、損傷部位の5'側にある損傷したDNA鎖を切断します。[14] NERでは、ERCC1タンパク質がXPAタンパク質と相互作用して、DNAとタンパク質の結合を調整します。
DNA二本鎖切断（DSB）修復
変異ERCC1-XPFを持つ哺乳類細胞は、DNAの二本鎖切断を引き起こす因子（電離放射線など）に対して、正常細胞よりも中程度に敏感です。[18] [19]相同組換え修復と非相同末端結合の両方の特定の経路は、ERCC1-XPF機能に依存しています。[20] [21] ERCC1-XPFの両方のタイプの二本鎖切断修復に関連する活動は、再結合前にDNA末端から非相同3'一本鎖テールを除去する能力です。この活動は、相同組換えの一本鎖アニーリングサブ経路で必要です。 3'一本鎖末端のトリミングは、Kuタンパク質とは独立した、非相同末端結合のメカニズム的に異なるサブパスウェイでも必要である[22] [19]遺伝子操作の重要な技術であるDNAの相同統合は、宿主細胞内のERCC1-XPFの機能に依存している。[23]
鎖間架橋の修復
ERCC1 または XPF に変異を持つ哺乳類細胞は、DNA 鎖間架橋 (ICL) を引き起こす因子に対して特に敏感です[24]鎖間架橋は DNA 複製の進行を妨げ、ブロックされた DNA 複製フォークの構造は ERCC1-XPF による切断の基質となります[20] [25]片方の DNA 鎖の架橋の両側に切り込みを入れることで架橋が外れ、修復が開始されます。あるいは、ICL 付近の DNA に二本鎖切断が生じ、その後の相同組換え修復に ERCC1-XPF の作用が関与する場合があります。ERCC1-XPF は関与する唯一のヌクレアーゼではありませんが、細胞周期のいくつかの段階で ICL 修復に必要です[26] [27]
臨床的意義
色素性乾皮症（XP）
まれな遺伝性症候群である色素性乾皮症の患者の中には、ERCC4 に変異を持つ人がいます。これらの患者は XP 相補群 F (XP-F) に分類されます。XP の診断的特徴は、乾燥した鱗状の皮膚、日光にさらされた部分の異常な皮膚色素沈着、重度の光線過敏症であり、紫外線誘発性皮膚がんを発症するリスクが 1000 倍以上増加します。[5]
コケイン症候群（CS）
XP-F患者のほとんどは中程度のXP症状を示しますが、少数の患者はコケイン症候群の症状も示します。[28]コケイン症候群（CS）患者は光過敏症を示し、発達障害や神経症状も示します。[5] [7]
ERCC4遺伝子の変異により、非常にまれなXF-E症候群が発生することがあります。[29]これらの患者は、XPとCSの特徴に加えて、神経系、肝胆道系、筋骨格系、造血系の症状も呈します。
ファンコニ貧血
ファンコニ貧血（FA）の症状を示す患者の多くは、ERCC4遺伝子に原因となる変異を持っています。ファンコニ貧血は、主要な造血症状を伴う複雑な疾患です。FAの特徴は、鎖間DNA架橋を引き起こす物質に対する過敏症です。ERCC4変異を持つFA患者は、ファンコニ貧血相補群Q（FANCQ）に分類されています。[28] [30]
ERCC4（XPF）は正常結腸
,_ERCC1_(B)_and_ERCC4_(C).tiff/lossy-page1-1280px-Sequential_sections_of_a_colon_crypt_showing_normal_high_expression_of_PMS2_(A),_ERCC1_(B)_and_ERCC4_(C).tiff.jpg)
ERCC4 (XPF) は通常、結腸の内面の細胞核で高レベルで発現しています(図のパネル C を参照)。結腸の内面は、陥入部のある単純な円柱上皮で覆われています。陥入部は腸腺または結腸陰窩と呼ばれます。結腸陰窩は、中央に管の長さに沿って穴が開いた微細な厚い壁の試験管のような形をしています (陰窩内腔)。陰窩の長さは約 75 ～ 110 個の細胞です。正常な非腫瘍性結腸上皮の結腸陰窩では、ERCC4 (XPF)、PMS2、および ERCC1 タンパク質の高発現を伴う DNA 修復が非常に活発に行われているようです。
細胞は陰窩基底で生成され、陰窩軸に沿って上方に移動し、数日後に結腸腔に剥がれ落ちる。 [32]陰窩基底には5～6個の幹細胞 がある。 [32]平均的なヒトの結腸 の内面には約1000万個の陰窩がある。[31]陰窩基底の幹細胞がERCC4（XPF）を発現する 場合、通常、陰窩の数千個の細胞すべてもERCC4（XPF）を発現する。これは、このセクションの画像のパネルCで陰窩のほぼすべての細胞でERCC4（XPF）の免疫染色によって見られる茶色によって示される。正常な結腸陰窩の数千個の細胞で、PMS2とERCC1の同様の発現が見られる。
ここに示す画像の組織切片は、核内の DNA を青灰色に染色するためにヘマトキシリンで対比染色も施されている。上皮陰窩の下方にあり、それを取り囲む粘膜固有層の細胞の核は、主にヘマトキシリン青灰色を示し、PMS2、ERCC1、または ERCC4 (XPF) の発現はほとんど見られない。さらに、PMS2 (パネル A) または ERCC4 (XPF) (パネル C) で染色された陰窩の最上部の細胞は、これらの DNA 修復タンパク質のレベルが低いため、そのような細胞でも青灰色の DNA 染色が見られる。[31]
癌に隣接した大腸上皮および癌内部のERCC4（XPF）欠損
,_ERCC1_(B)_and_ERCC4_(C).tif/lossy-page1-1280px-Sequential_sections_of_colon_epithelium_near_a_cancer_showing_reduced_or_absent_expression_of_PMS2_(A),_ERCC1_(B)_and_ERCC4_(C).tif.jpg)
ERCC4 (XPF) は、大腸がんの約 55% で欠損しており、がんに隣接して 10 cm 以内の上皮（がんが発生した可能性が高い領域欠損）にある大腸陰窩の約 40% でも欠損しています。 [31]領域欠損にある大腸陰窩で ERCC4 (XPF) が減少すると、このセクションの画像に示すように、DNA 修復酵素 ERCC1 および PMS2 の発現も減少することが最も多くあります。大腸上皮における ERCC1 (XPF) の欠損は、エピジェネティック抑制によるものと思われます。[31] ERCC4 (XPF) の欠損は、DNA 損傷の修復を減少させます。Harper と Elledge が指摘しているように、[33] DNA 損傷に適切に対応して修復する能力の欠陥は、多くのがんの根底にあります。大腸がんの周囲の領域欠陥およびがんにおける ERCC4 (XPF) の頻繁なエピジェネティック減少 (ERCC1 および PMS2 のエピジェネティック減少とともに) は、このような減少が大腸がんの進行において中心的な役割を果たすことが多いことを示しています。
ERCC4（XPF）発現のエピジェネティックな減少はヒトの大腸癌で頻繁に見られますが、ERCC4（XPF）の変異はヒトではまれです。[34] しかし、ERCC4（XPF）の変異により、患者は皮膚癌になりやすくなります。[34] ERCC4（XPF）の遺伝性多型は乳癌でも重要であると思われます。[35]これらのまれな変異の変化は、癌の進行におけるERCC4（XPF）欠損の可能性が高いことを強調しています。
注記
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