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| リ・フラウメニ症候群 | |
|---|---|
| その他の名前 | LiとFraumeniの肉腫ファミリー症候群、SBLA |
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| リ・フラウメニ症候群は常染色体優性遺伝で遺伝する。 | |
| 専門 | 腫瘍学、医学遺伝学、神経学 |
リ・フラウメニ症候群（LFS）は、まれな常染色体優性遺伝性疾患[1]で、がんを発症しやすい。この症候群は、小児横紋筋肉腫患者の医療記録と死亡診断書を調べた後に初めてこの症候群を認識した2人のアメリカ人医師、フレデリック・ペイ・リーとジョセフ・F・フラウメニ・ジュニアにちなんで名付けられた。[2]この疾患は、肉腫、乳がん、白血病、副腎がんを引き起こすことが知られているため、SBLAとしても知られている。 [3] [4]
病因
LFSは、TP53腫瘍抑制遺伝子[5]の生殖細胞系列変異（遺伝子変異とも呼ばれる）によって引き起こされます。TP53は、通常、細胞周期を制御し、ゲノム変異を防ぐ転写因子（p53）をコード化しています。変異は遺伝する可能性があり、または胚発生初期の変異、または親の生殖細胞の1つから発生する可能性があります。
LFSは一般人口の約5,000人に1人に発症すると考えられています。ブラジルでは、一般的な創始者変異であるp.Arg337が約375人に1人に発症します。[6] LFSは常染色体優性遺伝であり、つまりLFS患者は妊娠ごとに50％の確率で症候群を子供に遺伝させます（症候群を子供に遺伝させない確率も50％です）。 [7]
臨床症状
リ・フラウメニ症候群は、癌の早期発症、癌の種類の多様性、生涯にわたる複数の癌の発症を特徴とする。[8]
LFS: TP53の変異
TP53 は17 番染色体上の腫瘍抑制遺伝子で、通常は正常な細胞周期に作用して細胞分裂と成長の制御を補助します。TP53は通常、DNA 損傷などの細胞ストレスによって発現し、細胞周期を停止して修復可能な DNA 損傷の修復を補助したり、修復不可能な損傷を受けた細胞のアポトーシスを誘導したりします。「不良」DNA の修復、つまり細胞のアポトーシスは、損傷した細胞の増殖と癌の発症を防ぎます。[9]
TP53遺伝子の病原性および病原性の可能性の高い変異は、その正常な機能を阻害し、損傷した DNA を持つ細胞が分裂し続けることを可能にします。これらの DNA 変異が放置されると、一部の細胞は制御不能に分裂し、腫瘍 (がん) を形成します。リ・フラウメニ症候群の患者の多くは、TP53変異のヘテロ接合性であることが示されています。最近の研究では、古典的な LFS 家族の 60% から 80% に検出可能な生殖細胞系列TP53変異があり、その大部分はDNA 結合ドメインのミスセンス変異であることが示されています。[10]これらのミスセンス変異は、p53 が DNA に結合する能力を低下させ、正常なTP53メカニズムを阻害します。[11]
LFSライク（LFS-L） :
古典的なリ・フラウメニ症候群の基準に適合しない家族は、「LFS類似」と呼ばれています。[10] LFS-Lの個人は一般的に検出可能なTP53変異を持たず、バーチ基準またはイールズ基準のいずれかを満たす傾向があります。
臨床
典型的な LFS 悪性腫瘍（肉腫、乳がん、脳がん、副腎がん）は、この症候群で発生するすべてのがんの約 80% を占めています。
浸潤性癌（皮膚癌を除く）を発症するリスクは、30 歳までに約 50%（一般人口では 1%）、70 歳までに 90% になります。この症候群における癌全体の 25% は早期発症型乳癌です。これに続いて軟部肉腫（20%）、骨肉腫（15%）、脳腫瘍（特に神経膠芽腫）（13%）が続きます。この症候群でみられるその他の腫瘍には、白血病、リンパ腫、副腎皮質癌 などがあります。
以下の表は、国立がん研究所 (NCI) のがん疫学および遺伝学部門 (DCEG) の LFS 研究で追跡された家族の変異の腫瘍部位分布を示しています。LFS の女性の約 95% は 60 歳までに乳がんを発症します。そのほとんどは 45 歳までに発症するため、この症候群の女性は生涯でがんを発症するリスクがほぼ 100% になります。
性別と年齢によるがんリスク[6]
年齢 20歳 40歳 60歳
男性 25% 40% 88%
女性 18% 75% >95%
診断
1990年にTP53腫瘍抑制遺伝子の生殖細胞系列変異がリ・フラウメニ症候群の主な原因であることが発見されました。[12] [13]
リ・フラウメニ症候群は、 TP53の病原性変異または病原性がある可能性のある変異を有し、かつ/または以下の3つの古典的な基準を満たしている場合に診断されます。 [14]
- 患者は若い年齢（45歳未満）で肉腫と診断されました。
- 第一度近親者が若年（45歳未満）に何らかの癌と診断されたことがある。
- 他の第一度または第二度の近親者が、若年（45歳未満）に何らかの癌と診断されたか、またはあらゆる年齢で肉腫と診断されたことがある。
他の公表された基準を満たす個人においても、LFS が疑われるはずです。
2015年改訂版チョンプレ基準: [15]
- 46歳未満でLFS腫瘍スペクトル（閉経前乳がん、軟部肉腫、骨肉腫、中枢神経系（CNS）腫瘍、副腎皮質癌）に属する腫瘍を有する発端者、および56歳未満でLFS腫瘍（発端者が乳がんの場合は乳がんを除く）または複数の腫瘍を有する第一度または第二度近親者が少なくとも1人いる場合、または
- 複数の腫瘍（複数の乳がんを除く）を有する発端者で、そのうち2つがLFS腫瘍スペクトラムに属し、最初の腫瘍が46歳未満で発症している。または
- 家族歴に関係なく、副腎皮質癌、脈絡叢腫瘍、または胎児性未分化サブタイプの横紋筋肉腫の発端者。または
- 31歳未満での乳がん
リ・フラウメニ様症候群のバーチ基準: [16]
- 45歳未満で診断された小児がん、肉腫、脳腫瘍、または副腎皮質がんの患者であり、
- 診断時の年齢に関係なく、LFSの典型的な悪性腫瘍（肉腫、白血病、または乳がん、脳腫瘍、副腎皮質がん）を患っている第一度または第二度の近親者がおり、かつ
- 60歳未満でがんと診断された第1または第2近親者
リ・フラウメニ様症候群のEeles基準: [17]
- あらゆる年齢の第一度または第二度の近親者における拡張 LFS の一部である 2 つの異なる腫瘍 (肉腫、乳がん、脳腫瘍、白血病、副腎皮質がん、黒色腫、前立腺がん、および膵臓がん)。
LFS に関係する個人または家族歴がある場合は、医療提供者または遺伝カウンセラーと遺伝子検査のリスク、利点、限界について話し合う必要があります。
管理
遺伝カウンセリングとTP53遺伝子の遺伝子検査により、LFSの診断を確定することができます。[18] LFSの患者は、「トロントプロトコル」に従って早期かつ定期的な癌スクリーニングを受ける必要があります。[18] [19] [20]
- 子供と大人は6～12か月ごとに総合的な健康診断を受ける
- すべての患者は、長引く症状や病気の評価のために速やかに医師に相談する
- 出生から18歳まで3～4か月ごとに腹部と骨盤の超音波検査
- 25歳から、または家族内で最も早い消化器がん発症の5年前から、2～5年ごとに大腸内視鏡検査と上部内視鏡検査を受ける
- 18歳から毎年の皮膚科検診を受ける
- 毎年の全身MRI
- 毎年の脳MRIと神経学的検査
- 40歳から毎年前立腺特異抗原（PA）検査を開始
- 18歳から始める乳房への意識
- 20歳から6～12か月ごとに臨床乳房検査を受ける
- 20～29歳は毎年乳房MRI検査、30～75歳は毎年乳房MRIとマンモグラフィーを交互に実施
- リスク低減乳房切除術（乳房組織を除去する手術）の検討
- 家族や個人はピアサポートグループへの参加を検討すべきである[21] [22]
参考文献
- ^ Custódio G、Parise GA、Kiesel Filho N、Komechen H、Sabbaga CC、Rosati R、他 (2013 年 7 月)。「TP53 R337H 変異の新生児スクリーニングと監視が小児副腎皮質腫瘍の早期発見に与える影響」。Journal of Clinical Oncology。31 ( 20 ): 2619–2626。doi : 10.1200 /JCO.2012.46.3711。PMC 3808236。PMID 23733769。
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さらに読む
- Schneider K、Zelley K、Nichols KE、Garber J (1993)。「リ・フラウメニ症候群」。Adam MP、Feldman J、Mirzaa GM、Pagon RA (編)。GeneReviews® 。シアトル(WA): ワシントン大学、シアトル。PMID 20301488。2024-07-02 に取得。
- 「リ・フラウメニ症候群」。MedLinePlus 。米国国立医学図書館。
- 「50 年間の進歩 (リ・フラウメニ症候群の歴史)」。マサチューセッツ州ホリストン: リ・フラウメニ症候群協会。