オンコジーン

癌遺伝子とは、癌を引き起こす可能性のある遺伝子のことです。^{[ 1 ]}腫瘍細胞では、これらの遺伝子はしばしば変異しているか、高レベルで発現しています。^{[ 2 ]}

ほとんどの正常細胞は、重要な機能が変化して機能不全に陥ると、あらかじめプログラムされた急速な細胞死（アポトーシス）を起こします。活性化された癌遺伝子は、アポトーシスに指定されている細胞を生存させて増殖させる可能性があります。 ^{[ 3 ]}ほとんどの癌遺伝子は、細胞の成長と増殖、またはアポトーシスの抑制に関与する正常遺伝子であるプロト癌遺伝子として始まりました。突然変異によって細胞の成長を促進する正常遺伝子が上方制御されると（機能獲得型突然変異）、細胞は癌になりやすくなり、癌遺伝子と呼ばれます。通常、複数の癌遺伝子が、変異したアポトーシス遺伝子または腫瘍抑制遺伝子とともに協調して癌を引き起こします。癌遺伝子は物理的にも機能的にも多様な遺伝子群であり、その結果、そのタンパク質産物は細胞内のさまざまな複雑な制御カスケードに多面的効果をもたらします。^{[ 2 ]}

1970年代以降、ヒトの癌では数十個の癌遺伝子が同定されている。多くの抗癌剤は、癌遺伝子によってコードされるタンパク質を標的としている。^{[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} 癌遺伝子によってコードされる結果的なタンパク質は、オンコプロテインと呼ばれる。^{[ 7 ]}癌遺伝子は、腫瘍形成細胞の増殖に関連するタンパク質の調節または合成において重要な役割を果たしている。一部のオンコプロテインは、腫瘍マーカーとして認められ、使用されている。

プロトオンコジーンと呼ばれる遺伝子は、通常は新しい細胞を生成したり、既存の細胞の生存を維持したりするために、細胞の成長と分裂を促進する遺伝子です。プロトオンコジーンが過剰発現すると、意図せず活性化（オン）され、オンコジーンに変化します。^{[ 8 ]}

細胞内で癌遺伝子を活性化（オン）させる方法は数多く存在する。

遺伝子の変化または突然変異

人の遺伝子の「コード」が異なると、がん遺伝子が常に活性化されることがあります。このような遺伝子の変化は、人の生涯を通じて自然に発生することもあれば、細胞分裂中に転写エラーが発生したときに親から遺伝することもあります。^{[ 9 ]}

エピジェネティクス

細胞は、実際の遺伝子変異ではなく、エピジェネティックなメカニズムを介して遺伝子のオンオフを切り替えることが頻繁にあります。あるいは、遺伝物質（DNAまたはRNA）に結合できる様々な化学物質が、どの遺伝子が活性化されるかに影響を与える場合もあります。がん遺伝子は、こうしたエピジェネティックな修飾によって、散発的に活性化されることがあります。

染色体再配列

すべての生物は染色体を持っています。染色体は細胞の遺伝子を含む、 DNAの大きな鎖です。染色体のDNA配列は細胞分裂のたびに変化する可能性があります。これにより、遺伝子が「オン」スイッチとして機能し、本来活性化されるべきでないときにも活性化し続ける原癌遺伝子の近くに位置する可能性があります。この新しい癌遺伝子の助けを借りて、細胞は異常に発達する可能性があります。^{[ 10 ]}

遺伝子重複

ある細胞が別の細胞よりも多くの遺伝子コピーを持っている場合、その細胞は特定のタンパク質を過剰に生成する可能性がある。

がん研究分野における重要な発見である最初のヒト癌遺伝子（HRAS）は1980年代初頭に発見され、それ以来、新たに同定された病原性癌遺伝子の数は着実に増加している。異なる癌遺伝子タンパク質を特異的に標的とする特異的な低分子阻害剤の発見と、癌遺伝子が生理的シグナル伝達を調節不全にして様々な癌の種類や発達症候群を引き起こす方法の包括的なメカニズム解析は、がん研究分野における将来の進歩となる可能性がある。急速に拡大している癌遺伝子分子研究分野を調査し、この特集号の目的は、臨床ニーズを満たすことができる実用的なトランスレーショナル指標を生成することであった。^{[ 11 ]}

がんに重要な役割を果たす遺伝子は、その有害な変異が機能喪失をもたらすか機能獲得をもたらすかによって、大きく2つのカテゴリーに分類できる。原がん遺伝子の機能獲得変異は、本来増殖すべきでない細胞を増殖させる一方、腫瘍抑制遺伝子の機能喪失変異は、通常細胞数を制御する働きをする抑制機構から細胞を解放する。がん遺伝子と呼ばれる変異遺伝子が、特定の試験細胞株を悪性増殖へと導く能力は、支配的な影響を及ぼすこれらの後期の変異を特定するために用いられることがある。

それらの多くは、以前の宿主細胞から活性化されたプロトオンコジーン（オンコウイルス）を運ぶウイルス感染によって動物に導入されると、最初に癌を誘発することが発見されました。癌遺伝子を特定するもう1つの方法は、ヒト癌細胞の突然変異によって活性化される遺伝子、または癌に重要な遺伝子の存在を示す可能性のある染色体転座によって活性化される遺伝子を探すことです。^{[ 12 ]}

がん遺伝子の理論は、ドイツの生物学者テオドール・ボヴェリによって1914 年の著書『Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren (悪性腫瘍の起源について)』で予見され、その中で彼は腫瘍の発生中に増幅される(im Permanenten Übergewicht)がん遺伝子(Teilungsfoerdernde Chromosomen)の存在を予測しました。^{[ 13 ]}

その後、「癌遺伝子」という用語は、1969年に国立癌研究所の科学者ジョージ・トダロとロバート・ヒューブナーによって再発見されました。^{[ 14 ]}

最初に確認された癌遺伝子は1970年に発見され、SRC（サルコーマの略で「サーク」と発音される）と名付けられました。SRCは、ニワトリのレトロウイルスの癌遺伝子として最初に発見されました。カリフォルニア大学バークレー校のG.スティーブ・マーティン博士が行った実験により、SRCは感染時に癌遺伝子として作用するウイルスの遺伝子であることが実証されました。^{[ 15 ]} v-Srcの 最初のヌクレオチド配列は、1980年にAP Czernilofskyらによって配列決定されました。 ^{[ 16 ]}

1976年、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のドミニク・ステリン博士、J・マイケル・ビショップ博士、ハロルド・E・ヴァーマス博士は、がん遺伝子はヒトを含む多くの生物に見られるように活性化されたプロトがん遺伝子であることを実証しました。ビショップ博士とヴァーマス博士は、レトロウイルスがん遺伝子の細胞起源の発見により、1989年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。 ^{[ 17 ]}

ロバート・ワインバーグ博士は、ヒト膀胱癌細胞株で最初に同定されたヒト癌遺伝子を発見した功績が認められている。 ^{[ 18 ] [ 19 ]}発癌につながる変異の分子的な性質は、その後スペインの生化学者マリアーノ・バルバシッドによって分離および特徴付けられ、 1982年にネイチャー誌に発表された。^{[ 20 ]}バルバシッド博士はその後数ヶ月間研究を続け、最終的に癌遺伝子がHRASの変異アレルであることを発見し、その活性化メカニズムを特徴付けた。

プロトオンコジーンは、突然変異や発現増加によりオンコジーンになる可能性のある正常な遺伝子です。プロトオンコジーンは、細胞の成長と分化の調節に役立つタンパク質をコードしています。プロトオンコジーンは、通常、そのタンパク質産物を介して、シグナル伝達と有糸分裂シグナルの実行に関与することがよくあります。活性化突然変異を獲得すると、プロトオンコジーンは腫瘍誘発因子、つまりオンコジーンになります。^{[ 21 ]}プロトオンコジーンの例としては、RAS、WNT、MYC、ERK、TRKなどがあります。MYC遺伝子はバーキットリンパ腫に関与しており、染色体転座によってエンハンサー配列がMYC遺伝子の近傍に移動すると発症します。MYC遺伝子は、広く使用されている転写因子をコードしています。エンハンサー配列が誤って配置されると、これらの転写因子がはるかに高い速度で産生されます。がん遺伝子のもう一つの例は、フィラデルフィア染色体上に存在するBcr-Abl遺伝子です。フィラデルフィア染色体は、9番染色体と22番染色体の断片の転座によって引き起こされる慢性骨髄性白血病に見られる遺伝物質です。Bcr-Ablはチロシンキナーゼをコードしており、このキナーゼは常に活性化しているため、制御不能な細胞増殖を引き起こします。（フィラデルフィア染色体に関する詳細は下記をご覧ください）

アクティベーション

原がん遺伝子は、その本来の機能が比較的わずかに変化するだけでがん遺伝子になり得る。活性化には主に3つの方法がある。

1. プロトオンコジーン内の突然変異はタンパク質構造の変化を引き起こし、
   • タンパク質活性の増加
2. ある特定のタンパク質の量（タンパク質濃度）の増加は、
   • プロモーター領域の変異による遺伝子発現の増加
   • タンパク質の安定性が向上し、細胞内でのタンパク質の寿命と活性が延長される。
   • 遺伝子重複（染色体異常の一種）
3. 染色体転座（染色体異常の一種）
   • 染色体転座には2つの異なるタイプがあります。
   1. 原癌遺伝子を新たな染色体部位に移動させ、発現量を増加させる転座事象
   2. 転座事象とは、原がん遺伝子と別の遺伝子との融合を引き起こし、がん性／発がん活性が増強された 融合タンパク質を生成する事象である。
      • 恒常的に活性なハイブリッドタンパク質の発現。骨髄の分裂中の幹細胞におけるこの種の突然変異は、成人白血病を引き起こす。
      • フィラデルフィア染色体はこの種の転座の一例です。この染色体は1960年にピーター・ノウェルとデビッド・ハンガーフォードによって発見され、22番染色体と9番染色体のDNA断片が融合したものです。22番染色体の切断された末端には「BCR」遺伝子が含まれており、これが9番染色体の「ABL1」遺伝子を含む断片と融合します。これら2つの染色体断片が融合すると、遺伝子も融合して「BCR-ABL」という新しい遺伝子が生成されます。この融合遺伝子は、高いタンパク質チロシンキナーゼ活性を示すタンパク質をコードしています（この活性はタンパク質の「ABL1」部分によるものです）。このタンパク質の発現が制御されないと、細胞周期や細胞分裂に関わる他のタンパク質が活性化され、細胞が制御不能に増殖・分裂する原因となります（細胞が癌化する）。その結果、フィラデルフィア染色体は慢性骨髄性白血病（前述の通り）だけでなく、他の形態の白血病とも関連している。^{[ 22 ]}

癌遺伝子の発現は、マイクロRNA（miRNA）によって制御されることがあります。miRNAは、遺伝子発現を抑制することで制御する、長さ21～25ヌクレオチドの小さなRNAです。^{[ 23 ]}このようなマイクロRNA（オンコミルとして知られる）の変異は、癌遺伝子の活性化につながる可能性があります。 ^{[ 24 ]}アンチセンスメッセンジャーRNAは、理論的には癌遺伝子の効果を阻害するために使用できます。

癌遺伝子を分類するためのシステムはいくつか存在するが^{[ 25 ]}、広く受け入れられている標準はまだない。癌遺伝子は、空間的（細胞の外側から内側へ）および時間的（シグナル伝達の「正常な」プロセスに並行）の両方でグループ化されることがある。一般的に使用されているカテゴリーはいくつかある。

その他の発がん性調節因子の特性には以下が含まれる。

• 成長因子は通常、特殊化した細胞または特殊化していない細胞によって分泌され、自身、近傍の細胞、または遠隔の細胞の増殖を誘導します。癌遺伝子は、通常は成長因子を分泌しない細胞にも成長因子を分泌させる可能性があります。これにより、癌細胞は自身の制御不能な増殖（自己分泌ループ）と近傍細胞の増殖を誘導し、腫瘍形成につながる可能性があります。また、体内の他の部位で成長ホルモンの産生を引き起こす可能性もあります。
• 受容体チロシンキナーゼは、他のタンパク質にリン酸基を付加することで、それらのタンパク質のオン/オフを制御します。受容体キナーゼは、細胞表面にある受容体タンパク質（細胞外からタンパク質シグナルを受け取り、細胞内に伝達する部分）にリン酸基を付加します。チロシンキナーゼは、標的タンパク質中のアミノ酸であるチロシンにリン酸基を付加します。細胞外からのシグナルがなくても受容体を恒常的にオンにすることで、がんを引き起こす可能性があります。
• Rasは、GTPをGDPとリン酸に加水分解する小さなGTPaseです。Rasは成長因子シグナル伝達（EGF、TGFβなど）によって活性化され、成長シグナル伝達経路においてオン/オフのバイナリスイッチとして機能します。Rasの下流エフェクターには、3つのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ、Raf（MAPキナーゼキナーゼキナーゼ（MAPKKK））、MEK（MAPキナーゼキナーゼ（MAPKK））、およびERK（MAPキナーゼ（MAPK））があり、これらは細胞増殖を媒介する遺伝子を制御します。^{[ 36 ]}

• 抗がん遺伝子
• 腫瘍ゲノミクス
• 腫瘍抑制遺伝子
• 腫瘍ウイルス
• 遺伝的素因
• 量的形質遺伝子座
• 遺伝的感受性
• 腫瘍代謝

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