成体幹細胞

幹細胞は2つの特性を持っている。

• 自己複製とは、未分化状態を維持しながら、細胞分裂のサイクルを何度も繰り返す能力のことである。幹細胞は複数回複製することができ、その結果、2つの幹細胞、一方が他方よりも分化した幹細胞、または2つの分化した細胞が形成される可能性がある。 ^{[ 3 ]}
• 多能性または多分化能とは、複数の異なる細胞型（例えば、グリア細胞とニューロン）子孫を生成する能力、単一の細胞型しか生成できない細胞を指す単能単能性の自己複製幹細胞が存在し得ると考えています。 ^{[ 4 ]}これらの特性は、クローン形成アッセイなどの方法を用いて、 in vitroで比較的容易に実証できますでは、単一細胞の子孫が特徴付けられます。しかし、in vitroでの細胞培養条件は細胞の挙動を変化させる可能性があることが知られており、特定の細胞集団in vivoでは困難であり、そのため、成人のいくつかの幹細胞集団が実際に幹細胞であるかどうかについてはかなりの議論があります。

自己複製を確実にするために、幹細胞は2種類の細胞分裂を行います（幹細胞の分裂と分化の図を参照）。対称分裂では2つの同一の娘幹細胞が生じますが、非対称分裂では1つの幹細胞と自己複製能力が限られた1つの前駆細胞が生じます。前駆細胞は、最終的に成熟細胞に分化する前に、数回の細胞分裂を経ることができます。対称分裂と非対称分裂の分子レベルでの違いは、細胞膜タンパク質（受容体など）とその関連タンパク質が娘細胞間で異なる方法で分配されることにあると考えられています。 ^{[ 5 ]}

通常の条件下では、組織幹細胞はゆっくりと、まれに分裂します。それらは静止状態または可逆的な増殖停止の兆候を示します。^{[ 6 ]}幹細胞が存在するニッチは、静止状態を維持する上で大きな役割を果たします。[ 6 ^{]ニッチが}乱れると、ニッチが回復するまで、幹細胞は失われた細胞や損傷した細胞を置き換えるために再び活発に分裂を開始します。造血幹細胞では、MAPK/ERK経路とPI3K/AKT/mTOR経路がこの移行を制御します。^{[ 7 ]}外部のシグナルに応じて細胞周期を制御する能力は、幹細胞の枯渇や、休眠状態と活性状態のバランスの変化による幹細胞の漸進的な喪失を防ぐのに役立ちます。まれな細胞分裂は、娘細胞に受け継がれるDNA変異を獲得するリスクを減らすのにも役立ちます。

近年の発見により、成体幹細胞は異なる胚葉由来の細胞型に分化する能力を持つ可能性があることが示唆されている。例えば、外胚葉由来の脳の神経幹細胞は、外胚葉、中胚葉、内胚葉に分化することができる。^{[ 8 ]}中胚葉由来の骨髄幹細胞は、内胚葉と中胚葉由来の肝臓、肺、消化管、皮膚に分化することができる。^{[ 9 ]}この現象は、幹細胞の分化転換または可塑性と呼ばれている。これは、幹細胞を体外で培養する際に培養培地を変更したり、幹細胞を最初に分離された臓器とは異なる臓器に移植したりすることによって誘導することができる。幹細胞の可塑性の普及度、生理学的および治療的意義については、生物学者の間でまだコンセンサスが得られていない。より最近の発見では、多能性幹細胞が血液や成体組織に休眠状態で存在している可能性があることが示唆されている。^{[ 10 ]これらの細胞は「割球様幹細胞」(BLSC) [ 11 ]}および「非常に小さな胚様」(VSEL) 幹細胞と呼ばれ、試験管内で多能性を示します。^{[ 10 ]} BLSC および VSEL 細胞は、肺、脳、腎臓、筋肉、膵臓など、事実上すべての成人組織に存在するため、^{[ 12 ]} BLSC および VSEL 細胞が他の成人幹細胞集団と共精製されることで、成人幹細胞集団の見かけ上の多能性が説明できる可能性があります。しかし、最近の研究では、ヒトおよびマウスの VSEL 細胞は幹細胞の特徴を欠いており、多能性ではないことが示されています。^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}

幹細胞の機能は加齢とともに低下し、これが組織の維持と修復の進行性の低下につながります。^{[ 17 ]}幹細胞機能不全の増加の重要な原因として考えられるのは、幹細胞と幹細胞環境を構成する細胞の両方における、加齢に伴うDNA損傷の蓄積です。^{[ 17 ]} （ DNA損傷による老化理論も参照）。

しかし、成体幹細胞は、胚性幹細胞のように振る舞う状態（関連するDNA修復機構を含む）に人工的に逆戻りさせることができる。これは2006年にはマウスで行われており^{[ 18 ]}、ヒトの老化を大幅に遅らせる可能性を秘めている^{[ 19 ]} 。このような細胞は、誘導幹細胞のさまざまなクラスの一つである。

成体幹細胞の研究は、幹細胞の自己複製と分化を制御する一般的な分子メカニズムを解明することに重点が置かれてきた。

• ノッチ

Notch経路は発生生物学者には数十年前から知られていました。造血幹細胞、神経幹細胞、乳腺幹細胞^{[ 20 ]}を含むいくつかの細胞型において、幹細胞増殖の制御におけるその役割が実証されています。

• ウォント

これらの発生経路は幹細胞調節因子としても強く関与している。^{[ 21 ]}

• TGFβ

TGFβファミリーのサイトカインは、正常幹細胞と癌幹細胞の両方の幹細胞性を調節する。^{[ 22 ]}

造血幹細胞（HSC）は、すべての血液細胞に分化できる幹細胞です。^{[ 23 ]}このプロセスは造血と呼ばれます。^{[ 24 ]}造血幹細胞は骨髄と臍帯血に存在します。^{[ 25 ]} HSCは、その性質上、成人では一般的に休眠状態にあります。^{[ 26 ]}

乳腺幹細胞は、思春期および妊娠中の乳腺の成長に必要な細胞の供給源であり、乳房の発癌において重要な役割を果たします。 ^{[ 27 ]}乳腺幹細胞は、ヒトおよびマウスの組織、ならびに乳腺由来の細胞株から分離されています。このような単一の細胞は、乳腺の管腔細胞と筋上皮細胞の両方を生み出すことができ、マウスでは臓器全体を再生する能力があることが示されています。^{[ 27 ]}

腸幹細胞は生涯を通じて継続的に分裂し、複雑な遺伝子プログラムを使用して小腸と大腸の表面を覆う細胞を生成します。^{[ 28 ]}腸幹細胞は、リーベルキューン陰窩と呼ばれる幹細胞ニッチの基底部付近に存在します。腸幹細胞は、小腸と大腸のほとんどのがんの発生源であると考えられています。^{[ 29 ]}

間葉系幹細胞（MSC）は間質由来であり、さまざまな組織に分化する可能性があります。MSCは、胎盤、脂肪組織、肺、骨髄、血液、臍帯のワルトンゼリー^{[ 30 ]}、歯（歯髄および歯周靭帯の血管周囲ニッチ）^{[ 31 ]}から分離されています。MSCは、分化、栄養サポートの提供、および自然免疫応答の調節能力があるため、臨床治療において魅力的です^{[ 30 ]}。これらの細胞は、骨芽細胞、軟骨芽細胞、脂肪細胞、神経外胚葉細胞、肝細胞などのさまざまな細胞型に分化します^{[ 32 ]}。局所的な細胞増殖^を促進する生物活性メディエーターもMSCによって分泌されます。組織治癒を促進する局所微小環境に対する抗炎症効果も観察されています。炎症反応は、間葉系幹細胞や制御性Tリンパ球を含む脂肪由来再生細胞（ADRC）によって調節される。間葉系幹細胞は、樹状細胞およびT細胞サブセットのサイトカイン分泌を変化させることで免疫応答の結果を変化させる。これにより、炎症促進環境から抗炎症性または寛容性細胞環境への移行が起こる。^{[ 33 ] [ 34 ]}

内皮幹細胞は、骨髄に存在する3種類の多能性幹細胞の1つです。血管やリンパ管の内壁を覆う内皮細胞に分化する能力を持つ、希少かつ議論の多い細胞群です。内皮幹細胞は血管ネットワークの重要な構成要素であり、白血球の運動にも影響を与えます。

成体脳における幹細胞の存在は、ラットにおいて新しいニューロンの誕生である神経新生の過程が成体期まで続くことが発見された後に提唱された。 ^{[ 35 ]}成熟した霊長類の脳における幹細胞の存在は、1967年に初めて報告された。^{[ 36 ]}それ以来、成体のマウス、鳴禽類、およびヒトを含む霊長類において新しいニューロンが生成されることが示されている。通常、成体神経新生は、側脳室を覆う脳室下帯と海馬形成の歯状回という脳の2つの領域に限定されている。^{[ 37 ]}海馬における新しいニューロンの生成は十分に確立されているが、そこに真の自己複製幹細胞が存在するかどうかは議論されている。^{[ 38 ]}虚血による組織損傷後など、特定の状況下では、新皮質を含む他の脳領域で神経新生が誘導されることがある。

神経幹細胞は、一般的に、幹細胞を多く含む浮遊性の異種細胞凝集体である神経球として体外で培養される。 ^{[ 39 ]}神経球は長期間増殖させることができ、神経細胞とグリア細胞の両方に分化させることができるため、幹細胞として振る舞う。しかし、最近の研究では、この振る舞いは、通常、生体内で厳密に制限された数の複製サイクルを受ける幹細胞分裂の子孫である前駆細胞の培養条件によって誘発されることが示唆されている。^{[ 40 ]}さらに、神経球由来の細胞は、脳に移植されると幹細胞として振る舞わない。^{[ 41 ]}

神経幹細胞は造血幹細胞（HSC）と多くの特性を共有している。驚くべきことに、神経球由来の細胞は血液中に注入されると、免疫系のさまざまな細胞型に分化する。^{[ 42 ]}

嗅覚成体幹細胞は、鼻の粘膜に存在し、嗅覚に関与するヒトの嗅覚粘膜細胞から採取することに成功している。 ^{[ 43 ]}適切な化学環境を与えれば、これらの細胞は胚性幹細胞と同様に、さまざまな細胞型に分化する能力を持つ。嗅覚幹細胞は治療への応用が期待されており、神経幹細胞とは異なり、患者に害を与えることなく容易に採取できる。つまり、幹細胞療法を最も必要とする可能性のある高齢患者を含む、あらゆる人から容易に採取できるということである。

毛包には2種類の幹細胞が含まれており、そのうちの1つは胚性神経堤の幹細胞の残滓であると考えられています。同様の細胞は、消化管、坐骨神経、心臓流出路、脊髄神経節、交感神経節にも見つかっています。これらの細胞は、ニューロン、シュワン細胞、筋線維芽細胞、軟骨細胞、メラノサイトを生成することができます。^{[ 44 ] [ 45 ]}

ドイツ^{[ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]}と米国^{[ 49 ][ 50 ] [51] [ 52 ]の科学者によって、}実験用マウスの精巣で見つかった精原前駆細胞から、胚性幹細胞と同等の多能性幹細胞^{が作製され}、1年後、ドイツと英国の研究者がヒトの精巣の細胞を用いて同じ能力を確認した[53]。^{抽出された}幹細胞はヒト成人生殖幹細胞（GSC）として知られて^{いる[ 54 ] 。}

多能性幹細胞は、ヒトの精巣に見られる生殖細胞からも得られている。^{[ 55 ]}

成体幹細胞の治療的可能性は、出産時に女性である親の体から採取できることから、多くの科学的研究の焦点となっている。^{[ 67 ] [ 68 ] [ 69 ]}胚性幹細胞と同様に、成体幹細胞は複数の細胞型に分化することができるが、前者とは異なり、多くの場合、特定のタイプまたは「系統」に限定される。ある系統の分化した幹細胞が異なる系統の細胞を産生する能力は、分化転換と呼ばれる。成体幹細胞の種類によっては、分化転換能力が高いものもあるが、多くの場合、そのような変換が可能であるという証拠はない。したがって、成体幹細胞療法には、必要な特定の系統の幹細胞源が必要であり、必要な数まで採取および/または培養することは困難である。^{[ 70 ] [ 71 ]}さらに、周囲の環境からのシグナル（周囲の構造/細胞外マトリックスの硬さや多孔性など）は、幹細胞の運命と分化を変化させたり、促進したりする可能性がある。^{[ 72 ]}

多能性幹細胞、すなわち胎児または成人のあらゆる細胞型を生み出すことができる細胞は、臍帯血を含むいくつかの組織で見られます。^{[ 73 ]}遺伝子再プログラミングを使用して、胚性幹細胞に相当する多能性幹細胞がヒト成人皮膚組織から得られています。^{[ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ]}他の成人幹細胞は多能性であり、つまり、いくつかの限られた種類の細胞になることができ、一般的にその組織由来によって呼ばれます（間葉系幹細胞、脂肪由来幹細胞、内皮幹細胞など）。^{[ 78 ] [ 79 ]}成人幹細胞研究の多くは、無限に分裂または自己複製する能力と分化の可能性を調査することに焦点を当てています。^{[ 80 ]}マウスでは、多能性幹細胞は成人線維芽細胞培養から直接生成できます。^{[ 81 ]}

近年、成体幹細胞の概念の受容度が高まっている。現在では、幹細胞は多くの成体組織に存在し、これらの特異な細胞貯蔵庫は正常な修復および再生プロセスを担うだけでなく、遺伝的およびエピジェネティックな変化の主要な標的であり、癌を含む多くの異常状態を引き起こすと考えられているという仮説がある。^{[ 82 ] [ 83 ]}（詳細は癌幹細胞を参照）。

成体幹細胞は、ATP結合カセットファミリーのトランスポーターを発現し、様々な有機分子を細胞外へ能動的に排出する。 ^{[ 84 ]}多くの医薬品はこれらのトランスポーターによって排出され、細胞に多剤耐性を付与する。これは、例えば臨床的うつ病の治療のための神経幹細胞標的療法など、薬剤の設計を複雑にする。

COVID-19を引き起こすウイルスであるSARS-CoV-2は、過剰な免疫反応が存在すると肺に広範囲に損傷を与えます。成体幹細胞は深部肺生検から抽出され、近位および遠位気道上皮の両方を含む完全な肺モデルの構築に使用されました。3D培養で発達した後、オルガノイドは個々の細胞に分離され、2D単層を形成しました。これらの肺モデルは、トランスウェルの頂端側に適用された場合にSARS-CoV-2が引き起こす損傷を研究するために使用されました。^{[ 85 ]}

幹細胞は多能性、成長因子を放出する能力、免疫調節能力を有するため、幹細胞療法は脳卒中の急性期と遅発期の両方の治療に有効な手段となっている。神経新生、血管新生、シナプス形成を誘導し、サイトカインや栄養因子の生成を通じて内因性の修復プロセスを活性化することで、この分化転換は神経系の細胞を形成することができる。^{[ 86 ]}