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| ＨＭＧＡ２ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | HMGA2、BABL、HMGI-C、HMGIC、LIPO、STQTL9、高移動度グループ AT フック 2、SRS5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600698; MGI : 101761;ホモロジーン: 136767;ジーンカード：HMGA2; OMA :HMGA2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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高移動度グループATフック2はHMGA2としても知られ、ヒトではHMGA2遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] [7]
関数
この遺伝子は、非ヒストン染色体高移動度グループ（HMG）タンパク質ファミリーに属するタンパク質をコードしています。HMGタンパク質は構造因子として機能し、エンハンセオソームの必須成分です。このタンパク質は構造DNA結合ドメインを含み、転写調節因子として働く可能性があります。脂肪腫に関連するこの遺伝子の欠失、増幅、再配置の特定は、脂肪形成と間葉系分化における役割を示唆しています。マウスの対応遺伝子のノックアウト研究では、この遺伝子が食事誘発性肥満に関与していることが実証されました。異なるアイソフォームをコードする代替転写スプライスバリアントが特徴付けられています。[7]
成体組織における HMGA2 の発現は、悪性および良性の腫瘍形成、ならびに特定の特徴的な癌促進変異と一般的に関連しています。高度に保存された配列を持つ相同タンパク質は、実験用マウス ( Mus musculus ) を含む他の哺乳類種にも見られます。
HMGA2 には 3 つの基本的なDNA 結合ドメイン( AT フック) が含まれており、これによってタンパク質は核 DNA のアデニン-チミン(AT) に富む領域に結合します。HMGA2 は遺伝子の転写を直接促進または阻害することはありませんが、DNA の構造を変更し、遺伝子の転写を制御するタンパク質複合体の組み立てを促進します。いくつかの例外を除き、HMGA2 はヒトでは発生初期にのみ発現し、成体組織では転写が検出できないかほぼ検出できないレベルまで低下します。[8]マイクロRNA let-7 は、 HMGA2 のこの時間依存的な制御を主に担っています。[9]発生中の細胞の増殖と分化における HMGA2 の明らかな機能は、変異 HMGA2 遺伝子を持つマウスが異常に小さい (ピグミーまたはミニマウス表現型) という観察結果や[10]、HMGA2関連SNPとヒトの身長のばらつきを関連付けるゲノムワイド関連研究によって裏付けられています。 [11]
let-7による制御
Let-7は、特定のタンパク質のmRNA転写産物に相補的に結合することで、そのタンパク質の産生を阻害する。HMGA2成熟mRNA転写産物には、3'非翻訳領域（UTR）にlet-7と相補的またはほぼ相補的な7つの領域が含まれている。 [12] Let-7の発現は、ヒトの初期発達期には非常に低く、HMGA2の転写が最大になる時期と一致している。HMGA2発現の時間依存的な低下は、let-7発現の上昇によって引き起こされる。[9]
臨床的意義
がんとの関係
HMGA2の発現亢進はさまざまなヒトの癌で確認されているが、HMGA2が癌の形成に寄与する正確なメカニズムは不明である。[13] [14]マウスの下垂体腺腫につながるのと同じ変異が、ヒトの同様の癌でも確認されている。[13]その存在は患者の予後不良と関連しているが、癌細胞の特定の形態の癌治療に対する感受性化にも関連している。[15]具体的には、HMGA2高発現癌は、放射線療法や一部の化学療法によって引き起こされるDNAの二重鎖切断に対して異常に強い反応を示す。DNA損傷に反応しない一部の癌にHMGA2を人工的に追加すると、代わりに治療に反応するようになるが、この現象が発生するメカニズムも解明されていない。[15]しかし、HMGA2の発現は乳がんの転移率の上昇、扁平上皮がんの転移と再発率の上昇にも関連している。これらの特性は患者の予後不良の原因となっている。HMGA2が放射線や化学療法への反応に及ぼす影響と同様に、HMGA2がこれらの効果を発揮するメカニズムは不明である。[15]
HMGA2 が高発現している癌で非常によく見られる所見は、let-7 の発現が低いことである。[16] HMGA2 の調節における let-7 の自然な役割を考えると、これは予想外のことではありません。しかし、HMGA2 が高発現しているにもかかわらず、let-7 のレベルが正常である癌も多く見つかっています。これらの癌の多くは正常な HMGA2 タンパク質を発現していますが、成熟した mRNA 転写産物は切り詰められており、重要な let-7 相補領域を含む 3'UTR の一部が欠落しています。これらがないと、let-7 は HMGA2 mRNA に結合できず、したがってそれを抑制することができません。切り詰められた mRNA は、HMGA2 遺伝子の一部が失われる染色体転座から生じている可能性があります。 [12]
ERCC1
過剰発現したHMGA2は、癌におけるERCC1の頻繁な抑制に役割を果たしている可能性があります。let-7a miRNAは通常HMGA2遺伝子を抑制し、正常な成人組織ではHMGA2タンパク質はほとんど存在しません。[17] （ Let-7 microRNA前駆体 も参照）。let-7a miRNAの減少または欠如により、HMGA2タンパク質の高発現が可能になります。Borrmannらが示したように、[18] HMGA2はERCC1遺伝子のクロマチン構造を標的にして修正し、その発現を低下させます。これらの著者は、ERCC1（HGMA2による）の抑制によりDNA修復が減少し、ゲノム不安定性の増加につながる可能性があると指摘しました。
ERCC1タンパク質の発現は、ヒトの大腸がんの84%～100%で低下しているか、または消失しています。[19] [20] ERCC1タンパク質の発現は、食事に関連した大腸がんのマウスモデルでも低下していました。[21]ただし、 ERCC1の記事 で示されているように、ERCC1の抑制の他の2つのエピジェネティックメカニズムも、ERCC1の発現を低下させる役割を果たしている可能性があります（プロモーターDNAのメチル化とマイクロRNAの抑制）。
クロマチン免疫沈降
HMGA2過剰発現胃細胞株でクロマチン免疫沈降法によりHMGA2標的遺伝子の全ゲノム解析を実施し、1,366個の遺伝子が潜在的標的として同定された。 [22] 悪性腫瘍の進行に関連すると同定された経路は、接着結合経路、MAPKシグナル伝達経路、Wntシグナル伝達経路、 p53シグナル伝達経路、VEGFシグナル伝達経路、Notchシグナル伝達経路、およびTGFβシグナル伝達経路であった。
非相同末端結合DNA修復
HMGA2の過剰発現は、二本鎖切断部位からのDNA-PKcs（非相同末端結合DNA修復に必要）の放出を遅らせた。HMGA2単独の過剰発現は、NHEJを介したDNA修復の欠陥の特徴である染色体異常を誘発するのに十分であった。これらの特性は、HMGA2がゲノム不安定性と腫瘍形成の促進に関与していることを示している 。 [23]は、
塩基除去修復経路
HMGA2タンパク質は、アプリン/アピリミジン（AP）部位を含むDNAを切断することができます（APリアーゼです）。さらに、このタンパク質は、関連する5'-デオキシリボシルリン酸（dRP）リアーゼ活性も持っています。癌細胞におけるヒトAPエンドヌクレアーゼ1とHMGA2の相互作用は、HMGA2が細胞の塩基除去修復（BER）機構に組み込まれる可能性があることを示唆しています。HMGA2の発現が増加するとBERが増加し、HMGA2が増加した細胞は固形腫瘍の化学療法剤であるヒドロキシウレアに耐性を持つようになりました。[24]
インタラクション
HMGA2はPIAS3 [25]およびNFKB1 [26]と相互作用することが示されている。
HMGA2の核への輸送は、その2番目のATフックとインポーチンα2との相互作用によって媒介される。[10]
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における HMGA2+タンパク質、+ヒト
- エレンズバーグの13歳の少年は身長7フィート3インチで人生と格闘している：[1]
この記事には、パブリックドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。